【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第十章 慢性淋巴细胞白血病

 

    慢性淋巴细胞白血病是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,临床表现为淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、肝脾聚集,并累及淋巴系统以外其他器官。中位发病年龄在65岁左右。
    【诊断标准】
    (一)临床表现
    (1)早期可无症状,患者常因查体偶然发现血象异常而被确诊。患者早期可出现疲乏、盗汗,晚期出现食欲减退、低热、消瘦、体重减轻、贫血等症状,易感染等症状。
    (2)全身淋巴结肿大,肝、脾肿大,
    (二)诊断标准
    (1)血象:外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L,至少3个月。B淋巴细胞绝对值<5×109/L,存在淋巴细胞浸润骨髓所致的血细胞减少,也可诊断。
    (2)外周血白血病细胞形态呈正常成熟小淋巴细胞,幼稚淋巴细胞<5%。
    (3)典型的免疫表型:淋巴细胞源于B系,CD+5、CD+19、CD+23,CD-10、CyclinD1-、FMC7-。表面免疫球蛋白(slg)、CD20和CD79b弱表达。白血病细胞限制性表达Kappa或Lamda轻链。
    (三)临床分期与预后

Binet分期
Rai分期
中位存活期(年)
分期
标准
危险度
分期
标准
A
 
 
B
 
 
C
淋巴细胞增多*+<3个区域淋巴结组织肿大**
 
淋巴细胞增多*+≥3个区域淋巴结组织肿大
 
血红蛋白<100g/L和或血小板<100×109/L***
 
 
 
 
 
 
0
 
 
 
 
仅有淋巴细胞增多
 
淋巴结肿大
 
肝大或脾大±淋巴结肿大
 
血红蛋白<110g/L***
血小板<100×109/L***
 
>10
 
 
5-9
 
 
1.5-5

    注:*淋巴细胞绝对值≥5×109/L**一侧或双侧颈、腋下、腹股沟淋巴结各为一个区域,肝、脾各为一个区域,共计5个。
    ***除外溶血和其他原因所致的贫血或血小板减少。
    【治疗原则】
    (一)治疗指征
    (1)进行性骨髓衰竭的证据:表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。
    (2)巨脾(如左肋缘下>6cm)或进行性或有症状的脾脏肿大。
    (3)巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。
    (4)进行性淋巴细胞增多,如2个月内增多50%,或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L,不能单凭LDT作为治疗指征。
    (5)淋巴细胞数>200×109/L,或存在白细胞瘀滞症状。
    (6)自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)血小板减少(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
    (7)至少存在下列一种疾病相关症状:
    ①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。
    ②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2;不能进行常规活动)。
    ③无感染证据,体温>38.0℃,持续2周以上。
    ④无感染证据,夜间盗汗1个月以上。
    (8)患者意愿。
    (9)临床试验。
    符合上述任何一项即可开始治疗。不符合治疗指征的患者,每2~6个月随访,随访内容包括血象、临床症状、肝、脾、淋巴结肿大等。
    (二)治疗前评估
    治疗前必须对患者进行全面评估。初诊CLL患者必须进行以下项目的检查:
    (1)病史和体格检查:特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小。
    (2)体能状态:如ECOG评分。
    (3)B症状:盗汗、发热、体重减轻。
    (4)血象检测,包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等。
    (5)血清生化检测,包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白等。
    (6)骨髓活检±涂片:治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因。
    (7) HBV检测。
    (8)如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗,行超声心动图检查。
    (9)育龄女性妊娠试验。
    (10)有条件者应尽可能进行FISH检测遗传学异常,以判断预后和指导治疗。
    特殊情况下检测:免疫球蛋白定量;网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验;治疗前胸部、腹部、骨盆CT;生育和精子库相关问题的讨论等。
    (三)一线治疗选择
    1.无del (17p)或del (11q)患者的治疗推荐
    (1)存在严重伴随疾病的虚弱患者:①苯丁酸氮芥±泼尼松。②环磷酰胺±泼尼松。③单用利妥昔单抗(RTX)。④皮质类固醇冲击疗法。
    (2)≥70岁或存在严重伴随疾病的< 70岁患者:①苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。②环磷酰胺±泼尼松±RTX。③RTX。④FR(氟达拉滨+利妥昔单抗)。⑤氟达拉滨。
    (3)  <70岁或≥70岁但无严重伴随疾病患者:化学免疫治疗:①FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+ RTX)。②FR。③FC(氟达拉滨+环磷酰胺)。④氟达拉滨。⑤苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。⑥环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    2.伴del (17p)患者的治疗推荐
    ①FCR。②FR。③大剂量甲泼尼龙(HDMP) ±RTX。④FC。⑤氟达拉滨。⑥苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。⑦环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    3.伴del (11q) CLL患者的治疗方案
    (1)≥70岁或存在严重伴随疾病的<70岁患者:①苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。②环磷酰胺±泼尼松±RTX。③减低剂量的FCR。④RTX。⑤FR。⑥氟达拉滨。
    (2) <70岁或≥70岁但无严重伴随疾病患者:化学免疫治疗:①FCR。②FC。③氟达拉滨。④苯丁酸氮芥±泼尼松。⑤环磷酰胺±泼尼松。
    4.细胞遗传学不明的初诊CLL患者的治疗方案
    参照“无del (17p)或del (11q) CLL患者的治疗推荐”。
    (四)复发、难治患者的治疗选择
    1.无del (17p)或del (11q) CLL患者的治疗方案
    (1)持续缓解>2年:重复一线治疗方案。
    (2)持续缓解<2年且年龄≥70岁:①化学免疫治疗:减低剂量的FCR、HDMP±RTX。②苯丁酸氮芥±泼尼松。③环磷酰胺±泼尼松。④剂量密集RTX。⑤新鲜冰冻血浆十RTX。
    (3)持续缓解<2年且年龄<70岁或年龄≥70岁无严重伴随疾病:①化学免疫治疗:FCR、CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱十泼尼松)±RTX、HyperCVAD/MA(环磷酰胺十多柔比星+长春新碱+地塞米松与大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替)±RTX、剂量调整的EPOCH±RTX、奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX;HDMP±RTX。②苯丁酸氮芥±泼尼松。③环磷酰胺±泼尼松。
    2.伴del (17p) CLL患者的治疗方案
    ①CHOP±RTX。②HyperCVAD±RTX。③奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX。④HDMP±RTX。⑤新鲜冰冻血浆+RTX。⑥苯丁酸氮芥±泼尼松。⑦环磷酰胺±泼尼松。
    3.伴del (llq) CLL患者的治疗方案
    同无del (17p)或del (11q) CLL患者的治疗方案。
    (五)造血干细胞移植
    由于自体造血干细胞移植总生存并不优于化学免疫治疗,不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是CLL的惟一治愈手段;但由于CLL主要为老年患者,仅少数年轻高危且有HLA相合供者的患者适合移植。建议适应证:①氟达拉滨耐药;对嘌呤类似物为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发。②具有p53基因异常的患者。③伴del(11q)的患者,治疗达PR的患者。④Richter综合征患者。
    (六)并发症治疗
    1.Richter综合征
    弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者,大多数预后很差,中位生存期大多不超过1年,治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。
    2.自身免疫性血细胞减少症
    激素是一线治疗,激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白( IVIG)、RTX、环孢素及脾切除等。
    3.感染
    感染的防治包括CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗;乙肝病毒携带者治疗中的预防等方面。
    (七)支持治疗
    (1)反复感染的患者推荐IVIC维持IgG≥5g/L。
    (2)每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗,避免所有活疫苗的接种。
    (八)疗效标准
    化疗结束后至少2个月评估疗效。疗效标准见下表。
    完全缓解(CR):达到下表所有标准,无疾病相关症状;不完全CR(CRi):除骨髓增生未恢复正常外,其他符合CR标准;部分缓解(PR):至少达到2个A组标准+1个B组标准;疾病稳定(SD):疾病无进展同时不能达到PR;疾病进展(PD):达到任何1个A组或B组标准;复发:患者达到CR或PR,≥6个月后PD;难治:治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后<6个月PD;微量残留病(MRD)阴性:残存白血病细胞<10-4
    表10 -1 疗效标准

组别
CR
PR
PD
A组(反映肿瘤负荷)
淋巴结肿大
肝肿大
脾肿大
外周血ALC
骨髓
 
 
B组(反映造血系统功能)
PLT
HGB
ANC
 
 
 
<1.5cm
<4.0×109/L
增生正常,淋巴细胞<0.300,无淋巴小结;增生低下则为CRi
 
>100×109/L
>110g/L
>1.5×109/L
 
 
 
缩小≥50%
缩小≥50%
缩小≥50%
较基线降低≥50%
 
 
 
 
>100×109/L或较基线升高≥50%
>110g/L或较基线升高≥50%
>1.5×109/L,或较基线升高50%
 
增大≥50%
增大≥50%
增大≥50%
较基线升高≥50%
 
 
 
 
较基线降低≥50%(CLL所致)
较基线降低>20g/L(CLL所致)
 



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