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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第十三章 骨髓纤维
作者:王泓 日期:2014-06-18
原发性骨髓纤维化是因骨髓造血组织中原纤维细胞恶性增生，网状蛋白纤维增多和胶原沉积影响造血，而引起的慢性骨髓增生性疾病。因不同程度的骨髓纤维组织增生，发生在脾、肝和淋巴结的髓外造血。表现贫血，外周血出现幼稚白细胞及幼红细胞性贫血，有较多的泪滴状红细胞，脾明显肿大，具有不同程度的骨质硬化，骨髓穿刺常干抽。本病多数进展缓慢，一般自然病程平均5～7年，部分可转变为急性白血病。少数急性骨髓纤维化，病程短凶险，多1年内死亡。临床须与慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、骨结核、骨髓炎及苯、氟中毒引起的继发性骨髓纤维化鉴别。
【诊断标准】
（一）临床表现
1．症状
（1）发病年龄多在50～70岁之间，可见于婴幼儿，男性略高于女性。
（2）多数起病缓慢，早期无症状，逐渐出现疲乏、苍白、心慌、气短、左上腹不适、腹块等。
（3）少数有低热、消瘦、盗汗、黄疸、便血、呕血、关节骨痛等。
（4）晚期常表现严重的贫血及出血。
2．查体
（1）消瘦、水肿、皮肤黏膜苍白、紫癜、巩膜及皮肤黄染、骨压痛。
（2） 90%以上有肝、脾肿大，以脾肿大显著，多见脾周围炎及巨脾症，巨脾症多伴白细胞增高。少数有淋巴结肿大。
（二）实验室检查
1．血象
（1）正细胞正色素或低色素性贫血，红细胞大小不均、有异形、泪滴状及多染性红细胞，可见有核红细胞。
（2） 2/3患者白细胞增多，计数多在20×109/L以下，少数在50×109/L以上。血涂片可见不同发育阶段的幼稚细胞。
（3）血小板计数一般正常，病程早期可以增多，晚期可减少。血涂片可见巨大血小板。
（4）病程中红细胞、白细胞及血小板计数可有增多或减少。
2．骨髓象
多部位骨髓穿刺涂片以“干抽”为特点或增生低下，偶可呈局灶性增生。骨髓病理活检显示纤维组织明显增生或纤维组织占1/3以上。
3．中性粒细胞碱性磷酸酶
积分正常或增高。
4．Ph染色体检查
阴性。40%～50%有JAK2基因突变，检查JAK2V617F利于诊断。
5．肝、脾、淋巴结病理检查
有造血灶。
【治疗原则】
无特效治疗方案。早期症状不明显，病情稳定，随访观察，对症治疗。 （1）严重贫血，如血红蛋白低于85 g/L，不伴有明显出血情况，需输2单位红细胞。如血红蛋白高于85 g/L，除非有临床指征，不主张输血。
（2）雄激素。促进骨髓红细胞成熟、释放，减轻贫血，一般需用药3个月以上。
羟甲雄酮2～4mg/（ kg·d），分次口服；康力龙2～4mg/次，每日3次口服；达那唑0.1～0.2g/次，每日3次；丙酸睾丸酮50～100mg/次，每日或隔日1次，肌内注射。
（3）肾上腺皮质激素抑制抗原抗体反应，减少红细胞破坏，改善毛细血管的通透性。适用于Coombs试验阳性及血小板减少患者，用泼尼松40～60mg/d，2～3周后逐渐减量。也可选用甲基泼尼松龙。
（4）白细胞高伴脾肿大显著者可行小剂量化疗，选用马利兰、羟基脲、瘤可宁、阿糖胞苷等。
（5）干扰素300万U/d，皮下注射，3次／周；1，25 -二羟胆骨化醇0.25μg/d，口服，疗程4～8周。
（6）当巨脾引起严重压迫症状或脾梗死，血红蛋白低于85 g/L或需要输血，血小板减少在20×109/L以下，顽固性溶血及门脉高压症者，均要考虑切脾治疗。
（7）可异基因造血干细胞移植，需考虑适应证。
4．流式细胞术进行免疫表型分析。
5．染色体与相关基因分析。
6．血清维生素B12及叶酸测定。
（三）分型标准
根据血液学和骨髓形态学特点，FAB协作组将MDS分成5种亚型。
（1）难治性贫血（RA），外周血原始细胞＜1%，骨髓原始细胞＜5%，环形铁粒幼细胞＜15%。
（2）难治性贫血伴环形铁粒细胞（RAS），外周血原始细胞＜1%。骨髓原始细胞＜5%，环形铁粒幼细胞占＞15%。
（3）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB），外周血原始细胞1%～5%，骨髓原始细胞在5%～20%之间。
（4）难治性贫血伴原始细胞过多转变型（RAEB-T），外周血中原始细胞＞5%，不超过20%。骨髓原始细胞介于21%～30%之间。
（5）慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML），血液和骨髓多见单核细胞，外周血单核细胞绝对数＞1×109/L。外周血原始细胞1%～5%。骨髓原始细胞5%～20%。
表14 -1 2008年WHO修订MDS分型
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分型
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外周血
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骨髓
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难治性贫血伴单系病态造血（RCUD）
难治性贫血（RA）
难治性中性粒细胞减少（RN）
难治性血小板减少（RT）
一系或二系血细胞减少①
原始细胞无或少见（＜1%）②
难治性贫血伴环状铁粒幼细胞
（RARS）
难治性血细胞减少伴多系病态造血
（RCMD）
难治性贫血伴原始细胞增多-1
（RAEB-1）
难治性贫血伴原始细胞增多-2
（RAEB-2）
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一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上
原始细胞＜5%
环状铁粒幼细胞＜15%。
贫血
无原始细胞
血细胞减少
原始细胞无或少见（＜1%）
无Auer小体
单核细胞＜1×109/L
血细胞减少
原始细胞＜5%②
无Auer小体
单核细胞＜1×109/L
血细胞减少
原始细胞5%～19q。
有或无Auer小体③
单核细胞＜1×109/L
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环状铁粒幼细胞≥15%
仅红系病态造血
原始细胞＜5%
≥二系病态造血的细胞≥10%
原始细胞＜5%
无Auer小体
±环状铁粒幼细胞≥15%
一系或多系病态造血
原始细胞5%～9%②
无Auer小体
一系或多系病态造血
原始细胞10%～19%
有或无Auer小体③
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续表
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分型
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外周血
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骨髓
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MDS-未分类（MDS-U）
MDS伴单纯5q-
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血细胞减少
原始细胞≤1%②
贫血
血小板正常或升高
原始细胞无或少见（＜1%）
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各系病态造血细胞＜10%，伴细胞遗传学异常可拟诊MDS（表14-5）
原始细胞＜5%
分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞＜5q。
细胞遗传学异常仅见5q-
无Auer小体
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注：① 二系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS -u。
② 如骨髓中原始细胞＜5%，外周血中2%～4%，诊断为RAEB -1。如RCUD和RCMD外周血原始细胞1%，诊断为MDS -U。
③ 伴有Auer小体，原始细胞在外周血中＜5%，骨髓中＜10%，应诊断为RAEB -2。
（四）MDS预后评估
MDS预后积分系统（IPSS）确定骨髓原始细胞（%）、染色体核型及外周血细胞减少3个预后参数，设定相应积分，根据总分将MDS分为4个危度，低危0分、中危-Ⅰ0.5～1.0分、中危-Ⅱ1.5～2.0分、高危≥2.5分。目前，MDS依据IPSS预后分组考虑治疗。
表14-2 IPSS积分标准与危度划分
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预后参数
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判断标准
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积分
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骨髓原始细胞（%）
染色体核型
血细胞减少*
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＜5%
5%～10%
—
21%～30%
良好（正常，-Y、5q-、20q-）
中间（其他核型异常）
不良（复杂核型（＞3个异常）、7号染色体异常）
无或一系
二系或三系
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0
0.5
1.0
1.5
0
0.5
1.0
0
0.5
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* 中性粒细胞绝多数＜1.8×109/L，血红蛋白＜100g/L，血小板＜100×109/L。
【治疗原则】
（1）对症治疗：患者有明显贫血或伴心、肺疾患时，可输红细胞。多次输血造成铁负荷增加，适当给予祛铁胺治疗。出血和感染时，输血小板和应用抗生素。
（2）雄激素：达那唑或康力龙等，持续治疗2～4个月，无确切疗效。
（3）分化诱导剂：1，25双羟维生素D3，1-3μg/d口服，至少12周。维生素D3，30～60万U肌内注射，每日1次，8～28周。全反式维甲酸，20mg，口服，每日2～3次。
（4）小剂量阿糖胞苷10～20mg/（m2·d）皮下注射，7～21天。适用于难治性贫血伴原始细胞过多患者。
（5）联合化疗：患者对化疗耐受性低，治疗疗效差。如年龄小于50岁，为处于RAEB -Ⅰ或RAEB -Ⅱ，临床身体状态好，可酌情常规化疗。
（6）肾上腺皮质激素 10%～15%患者用肾上腺皮质激素治疗后，外周血细胞计数明显上升。
（7）部分RAS维生素B6治疗有效，200～500mg/d，静脉滴注，网织红细胞升高，输血量减少。
（8）细胞因子G- CSF/GM - CSF、EPO、TPO等。
（9）造血干细胞移植 年龄小于50岁，处于RAEB -Ⅰ或RAEB -Ⅱ，有合适供者，医疗条件允许，可考虑进行。
（10）靶向治疗及免疫调节药物来那度胺，甲基转移酶抑制剂地西他滨等。
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