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【医疗】神经内科医疗诊疗规范——第二篇常见神经系统疾病诊疗常规 第五章 中枢神经系统脱鵑鞘性疾病
作者:王泓 日期:2014-06-17
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统白质脱髓鞘疾病，其病因不清，病理特征为中枢神经系统白质区域多个部位的炎症、脱髓及胶质增生病灶。临床上多为青壮年起病，症状和体征提示中枢神经系统多部位受累，病程有复发缓解的特征。
【病因及发病机制】
病因及发病机制尚未完全清楚，有研究认为该病与病毒感染有关，但尚未从患者的脑组织中发现和分离出病毒，亦有认为MS可能是中枢神经系统病毒感染引起的自身免疫病。MS还具有明显的家族性倾向，其遗传易感性可能是多基因产物相互作用的结果。MS患者的一级亲属中患病的危险比一般人群要高得多。环境、种族、免疫接种、外伤、怀孕等因素均可能与该病的发病或复发有关。
【病理】
其特征为中枢神经系统白质内有多发性脱髓鞘斑块，在视神经、视交叉、脊髓、脑干、小脑与大脑白质内常见。可有脑室扩大。脊髓病变以颈髓受累为常见。东方人多发性硬化好侵犯视神经与脊髓。病灶围绕小静脉分布，大小不等。急性期为炎性脱髓鞘改变，晚期代之以星形胶质细胞增生和神经胶质形成所致的硬化斑块和瘢痕。
【临床表现】
1.发病年龄 发病通常在青壮年，20～30岁是发病的高峰年龄。10岁以前或60岁以后很少发病。但有3岁和67岁发病的报道。
2.发病形式 起病快慢不一，通常急性起病或亚急性起病。病程有加重与缓解交替。临床病程会由数年至长达数十年，亦有极少数重症患者在发病后数月内死亡。部分患者首次发作症状可以完全缓解，但随着复发，缓解会不完全。
3.症状和体征 可出现中枢神经系统各部位受累的症状和体征。其特征是症状和体征复杂，且随着时间其性质和严重程度也发生着变化。
（1）视觉症状包括复视，视觉模糊，视力下降，视野缺损及同向偏盲。眼底检查可见有视神经炎的改变，晚期可出现视神经萎缩。内侧纵束病变可造成核问麻痹，是多发硬化的重要体征。其特征表现为内直肌麻痹而造成一侧眼球不能内收，并有对侧外直肌无力和眼震。
（2）某些患者三叉神经根部可能会损害，表现为面部感觉异常，角膜反射消失。三叉神经痛应考虑多发性硬化的可能。
（3）其它 如眩晕、面瘫、构音障碍、假球麻痹均可以出现。
（4）肢体无力是最常见的体征。单瘫，轻偏瘫，四肢瘫均能见到，还可能有不对称性四肢瘫。肌力常与步行困难不成比例。某些患者，特别是晚发性患者，会表现为慢性进行性截瘫，可能只出现锥体束征及较轻的本体觉异常。
（5）小脑及其与脑干的联系纤维常常受累，引起构音障碍，共济失调，震颤，及肢体协调不能，其语言具有特征性的扫描式语言，系腭和唇肌的小脑性协调不能加上皮质脑干束受累所致。出现所谓夏科氏三联征：构音不全，震颤及共济失调。
（6）排尿障碍症状包括尿失禁，尿急，尿频等。排便障碍少于排尿障碍。男性患者可以出现性欲减低和阳痿。女性性功能障碍亦不少见。
（7）感觉异常较常见。颈部被动或主动屈曲时会出现背部向下放射的闪电样疼痛，即Lhermitte征，提示颈髓后柱的受累。各种疼痛除Lhermitte征外，还有三叉神经痛、咽喉部疼痛、肢体的痛性痉挛、肢体的局部疼痛及头痛等。
（8）精神症状亦不少见，常见有抑郁，欣快，亦有可能合并情感性精神病。认知，思维，记忆等均可受累。
【辅助检查】
1.影像学检查 磁共振是最有用的诊断手段。90%以上的患者可以通过MRI发现白质多发病灶，因而是诊断多发性硬化的首选检查。T2加权相是常规检查，质子相或压水相能提高检查的正确率。典型改变应在白质区域有4处直径大于3哪的病灶，或3处病灶至少有一处在脑室旁。
2.脑脊液检查 对于诊断可以提供支持证据。脑脊液γ球蛋白改变以及出现寡克隆区带，提示鞘内有免疫球蛋白合成，这是MS的脑脊液改变之一。
3.电生理检查 视觉诱发电位及脑干诱发电位对发现临床病灶有重要意义。视觉诱发电位对视神经、视交叉、视束病灶非常敏感。
【诊断】
基于病史、神经科检查及实验室检查提示中枢神经系统多部位病灶可以提示诊断。可以按以下标准对多发性硬化进行诊断：
1.临床确诊 病史和神经科检查提示不止一处病灶，且有二次以上的发作。以及有MRI或诱发电位提示的多病灶证据。
2.实验室支持的确诊 病史和体检有两处以上病灶的证据。假若只有一处，则MRI或者诱发电位提示另一处病灶的证据。另外，脑脊液IgG检查异常。
3.临床很可能为MS 病史和体征仅有一项提供两处以上病灶的证据。如果仅有病史提供一处病灶，而另一处病灶由神经系统检查提供，诱发电位或MRI提供另一处其它的病灶。此类中脑脊液IgG正常。
4.多发性硬化的变异型
（1）原发性进展型 起病后进行加重，更常见于老年患者，主要表现为脊髓病，头MRI可没有病灶。但视觉诱发电位异常并不少见。OB阳性可见于50%的患者，临床表现通常较典型的MS重。
（2） Marburg型 表现为快速进展，病情严重，通常在第一年死亡。
（3） Devic综合征 又称为视神经脊髓炎，主要为视神经和脊髓的脱髓鞘病。视力障碍及横贯性脊髓损害是其主要的临床表现，通常一眼先受累，几小时后或几周后另一眼受累。脊髓病以胸段常见。亦有患者先表现为脊髓病，随后表现有视神经病。
（4） Schilder病是儿童最重的MS，病理学类似MS，但病灶溶合成片，累及双侧半球。
【鉴别诊断】
1.急性播散性脑脊髓炎（ADEM） MS的首次发作应与该病鉴别。ADEM在感染后或接种后发生，通常见于儿童。两者的鉴别比较困难，大约有25%的患者最后会发展为MS。病理学上两者的病灶是一致的。
2.感染性疾病 如莱姆病，该病可累及中枢神经系统，表现有痉挛性截瘫，小脑体征，颅神经病。MS所具有的MRI和脑脊液改变也可见于该病。该病的诊断依于急性症状、皮疹、血清和脑脊液中抗螺旋体抗体阳性。其它的感染性疾病如AIDS合并的脊髓病及梅毒的临床表现上均可类似MS，因而需作此方面的血清学检查予以鉴别。对于长期应用免疫抑制剂患者应考虑可能存在进行性多灶性白质脑病。
3.自身免疫性疾病 可在MRI有类似MS的表现。例如，系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、干燥综合征、白塞氏病以及结节病。这些病的神经系统外表现足以鉴别该病，如有困难，可以进行血清自身抗体检查及病理检查进行鉴别。
4.副肿瘤综合征 可有小脑体征，特别在老年患者需要进行鉴别。
5.遗传性共济失调 典型患者鉴别不难，如果仅有共济失调或锥体束征则诊断会困难。特别要注意鉴别遗传性痉挛性截瘫。
6.其它
（1）亚急性联合变性 所有MS患者均需鉴别该病。所有脊髓型MS均需测定血清VB12水平。
（2）肾上腺脊髓神经病 对于进行性痉挛性截瘫的女性患者，应检查血清长链脂肪酸，以排除该病的杂合子携带者。
（3）脑血管病、脑和脊髓肿瘤和蛛网膜囊肿等通过MRI可作鉴别。Arnold-Chiari畸形、颈椎病脊髓型等亦需进行鉴别。要注意脑血管病、颈椎病与MS共存的情况。
【治疗】
包括针对病因和对症治疗。
1.激素治疗 糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，用于治疗MS可以缩短病程和减少复发。急性发作较严重，可给予甲基强的松龙1000mg加入5% GS 500ml中静注，3～4小时滴完，连续3天，然后口服强的松治疗：80mg/d，10～14天，以后可根据病情调整剂量和用药时间，逐渐减量。亦可予地塞米松10～20mg/d，或氢化可的松200～300mg/d，静脉点滴，一般使用10～14天后改服强的松。从对照研究来看，激素治疗可加速急性发作的缓解，但对于最终预后的影响尚不清楚。促皮质激素多数人认为不宜使用。
2.干扰素 目前认为可能改变MS病程和病情。有两种制剂，β-1a和β-1b。这些药物治疗可能降低复发缓解期的发作次数30%，也可降低症状的严重程度。β干扰素治疗的副作用较小，有些患者可能产生肝功能异常及骨髓抑制。
3.免疫抑制剂
（1）环磷酰胺 成人剂量一般为0.2～0.4g加入0.9%生理盐水20ml中静注，隔日一次，累计总量8～10g为一疗程。
（2）硫唑嘌呤 口服剂量1～2mg/kg，累计剂量8～10g为一疗程。
（3）氨甲蝶呤 对于进展性MS可能有效，剂量为7.5～15mg，每周一次。使用免疫抑制剂时应注意其毒副作用。
4.Copolymer 1 是一种由L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸按比例合成的一种多肽混合物。它在免疫化学特性上模拟多发性硬化的推测抗原，可清除自身抗原分子，对早期复发缓解型多发性硬化患者可减少复发次数，但对重症患者无效。用法为每天皮下注射120mg。
5.其它如基因治疗、T细胞单克隆抗体等治疗尚未用于临床。
6.对症治疗 减轻痉挛，可用Baclofen 40～80mg/d，分数次给予，安定和其它肌松药也可给予。尿失禁患者应注意预防泌尿道感染。有痛性强直性痉挛发作或其它发作性症状，可予卡马西平0.1～0. 2mg，每日三次口服，应注意该药对于血液系统和肝功能的副作用。功能障碍患者应进行康复训练，加强营养。注意预防肺部感染。感冒、妊娠、劳累可能诱发复发，应注意避免。
急性播散性脑脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）是一组发生在某些感染性疾病或免疫接种后的急性脱髓鞘性疾病。病理特征为小静脉周围的炎细胞浸润与脱髓鞘性改变。如病势暴发，凶险，病理改变显示中枢神经系统白质坏死、出血者，称为急性出血性坏死性白质脑病。
【病因】
1.感染后 各种感染性疾病，麻疹、风疹、天花、水痘、带状疱疹、流行性感冒、猩红热、传染性单核细胞增多症或腮腺炎，又称为感染后脑脊髓炎。
2.疫苗接种后 狂犬病、乙脑、牛痘、风疹、百日咳、白喉等疫苗接种后，又称为疫苗接种后脑脊髓炎。
3.无明显诱因 可能存在隐性感染。
【发病机制】
发病可能与机体免疫系统受到脑抗原刺激后，引起抗中枢神经系统组织的免疫反应有关。也可能抗原侵犯了中枢神经系统，改变了原来的抗原性，或是由于某种原因引起了隐蔽抗原的释放，随之与免疫系统接触，产生免疫反应，损及脑组织而致急性脱髓鞘性脑脊髓炎。
【病理】
在大脑、脑干、小脑和脊髓等处的白质内，围绕在小静脉周围有脱髓鞘病灶和明显的袖套状淋巴细胞、浆细胞浸润，轴突相对完好。有多个病灶融合成片的倾向。重症患者脑水肿明显，切面显示瘀点，可见汇合成大灶出血。镜下常见血管壁重度损伤，伴有组织坏死，脑膜炎性反应严重。
【临床表现】
本病可发生于任何年龄，以儿童与青壮年发病为多。男女发病率相近。通常在感染后4～30天或疫苗接种后2～25天内出现临床症状。病情进展较快，1～2天内出现程度不同的神经系统症状，包括脑、脑干、小脑、脊髓、颅神经或脊神经根、神经丛、单或多神经病表现。
1.脑膜症状 头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激症。
2.脑部症状 脑实质弥漫性受损的症状，如意识障碍、癫痫、失语、精神症状、颅内高压、视乳头水肿等，以及脑实质局灶性受损的症状，如偏瘫、偏盲、视力障碍和不自主运动等。
3.脑干症状 颅神经和肢体交叉性麻痹或感觉障碍。
4.小脑症状 共济失调。
5.脊髓症状 截瘫或四肢瘫，传导束型感觉障碍及大小便障碍。少数患者出现上升性麻痹。
6.周围神经病 颅神经或脊神经根、神经丛、单或多神经病。
【辅助检查】
1.脑脊液检查 压力正常或略高，细胞数正常或轻中度增高，以单核细胞为主；蛋白含量正常或轻中度增高，多为IgG，可出现寡克隆区带，急性期可测出髓鞘碱性蛋白及其抗体。
2.脑电图 脑炎型患者脑电图显示弥漫性慢波活动。
3.影像学 头颅CT示大脑白质内弥散性、多灶性斑片状低密度区，可有明显增强表现，头MRI示病变区为长T1、长T2信号改变。
【诊断】
根据病情有感染或疫苗接种史，急性发生的脑和脊髓受损的典型症状和体征，结合实验室检查一般可诊断。病理检查有助于确诊。
【鉴别诊断】
1.病毒性脑炎 临床上类似该病的脑部表现，但脑脊液中分离出病毒，或在血清和脑脊液中检测有关病毒抗体滴度升高，有助于鉴别诊断。
2.感染中毒性脑病 有感染中毒的证据。
3.系统性疾病 过敏性血管炎、系统性红斑狼疮与结节性多动脉炎可表现有神经系统症状，但同时伴有其他器官血管炎的证据，免疫指标异常有助于鉴别。
4.多发性硬化 该病为多时相，多部位受损。一般不累及周围神经。
【治疗】
1.及早短期给予大剂量肾上腺皮质激素药物治疗，以迅速控制病情，方法同多发性硬化；
2.对症、支持和并发症处理：躁动患者，可适当予以镇静剂，有头痛、呕吐等颅内压增高的表现时，可给予高渗葡萄糖或甘露醇类药物快速静脉滴注。对高热昏迷者，可以考虑选用冬眠疗法，或予适当物理降温。有惊厥者，给与止痉剂。须注意热量与1维生素的补给，必要时采用鼻饲，同时注意水电解质平衡。
3.恢复期给予康复治疗。
桥脑中央髓鞘溶解症为代谢性急性脱髓病，其基本特征为脑桥基底部脱髓鞘，而神经元和轴索相对保留。
【病因和发病机制】
本病为继发性代谢性脱髓鞘病，绝大多数患者伴有较严重的疾患，如水电解质代谢紊乱（尤其是低血钠）、慢性酒精中毒、营养不良、尿毒症、慢性腹泻、肝硬化、大面积烧伤、败血症和恶性肿瘤等。
本病的病因目前仍不十分清楚。许多患者在过快纠正低钠血症时发生。动物实验也证实，用高渗氯化钠迅速纠正鼠和狗的低钠血症也可导致桥脑中央髓鞘溶解症，但不纠正低钠血症并不出现该病。因此纠正低钠血症的速度比低血钠本身对导致桥脑中央髓鞘溶解症更重要。
【病理】
典型桥脑中央髓鞘溶解症病理损害从脑桥基底部中心开始，病灶可累及全部或部分脑桥基底部，向后可扩展至桥小脑，向上可从桥延交界处达中脑水平，病灶基本对称。光镜下可见髓鞘和少突胶质细胞脱失，而神经元和轴索相对完好，并缺乏炎性改变。但病灶中心神经元和轴索可严重受损。可见吞噬髓鞘碎片的巨噬细胞。部分患者还可出现脑桥外的脱髓损害。
【临床表现】
因受损程度和部位不同而有所差异，典型患者常有四肢瘫和假性球麻痹，大部分病例可出现完全或不完全闭锁综合征。由于支配上肢的神经纤维较支配下肢者更靠近脑桥中央，因此上肢无力常重于下肢。若病变累及上升网状结构时可表现昏迷。一些患者病情严重，症状出现数天至数周内患者即死亡；另一些患者的四肢瘫和昏迷一直持续到死亡；一些患者虽然肢体瘫痪恢复满意但遗留有语言功能障碍。
【辅助检查】
头颅CT示脑桥基底部对称低密度病灶，MRI示为对称长T1和T2信号，均无占位效应。
【诊断】
近年来MRI、CT及脑干诱发电位等技术的发展对生前诊断该病有重要的作用，本病确诊靠尸检病理诊断。
【鉴别诊断】
常需同脑梗死鉴别.病灶对称和不呈血管分布可与之相鉴别。也应与某些营养代谢障碍疾病鉴别。
【治疗】
目前主张用生理盐水缓慢纠正低钠血症，同时限制液体入量，积极治疗合并症和早期进行康复治疗。疾病初期应用皮质类固醇可能对抑制本病的发展有一定作用。但仍需进一步证实。纠正低钠血症一定要慎重和缓慢，千万不能急于求成。一般使用生理盐水，如使用高渗盐水，最好不超过100ml。在纠正低钠血症时，最好应经常监测血钠水平。以防过快纠正诱发桥脑中央髓鞘溶解症。
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