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【医疗】神经内科医疗诊疗规范——第二篇常见神经系统疾病诊疗常规 第八章 中枢神经系统遗传性疾病
作者:王泓 日期:2014-06-17
异染性脑白质营养不良（Metachromatic leukodystrophy，MLD）为脑苷脂硫脂酶先天性缺乏病，硫脂酶（芳基硫酸脂酶）分为芳基硫酸脂酶A、芳基硫酸脂酶B和芳基硫酸脂酶C三型，本病主要是由于芳基硫酸脂酶A活性缺乏，以致大量硫脂沉积于大脑白质、周围神经以及某些内脏器官中（肝、胆囊和肾脏），因硫脂以甲苯酚紫处理，不呈紫色而呈黄褐色，具有异染性，故称之异染性脑白质营养不良或异染性白质脑病。病理可见到中枢神经系统大脑白质及周围神经广泛脱髓鞘性改变，在少突胶质细胞、雪旺细胞内有大量异染性颗粒蓄积，肝、胆囊及肾等脏器也可发现异染性颗粒。
【临床表现】
典型异染性脑白质营养不良可分为婴儿晚期型（幼儿型）、少年型和成人型三种主要类型。
1.婴儿晚期型 生后12～18个月易激惹、易啼哭、不能抬头、四肢无力、下肢为重、行走困难、肌张力低下及腱反射低下，后期神经系统发育停滞，智力低下、言语障碍、吞咽困难、四肢进行性瘫痪、抽搐发作、视神经萎缩、四肢肌张力增高以及腱反射亢进，并伴有小脑症状，2～10年中出现去大脑强直、呈植物状态，最终常死于继发性感染。
2.少年型 一般多从5～10岁起病，逐渐发展成痉挛性步态、共济失调及智能减退。在1至2年内丧失语言功能，出现去脑强直及全身抽搐，呈植物状态。一般仅能存活5至10年。
3.成人型 一般多从20～30岁起病，病程缓慢进展，可有精神症状如幻觉妄想，进行性智力减退，肢体瘫痪，出现锥体束征及小脑症状，以及周围神经病，肝、肾、胆囊功能可出现障碍，最后渐发展成去脑强直及植物状态，病程长短不一，多死于并发症。
【辅助检查】
1.末梢血白细胞或皮肤成纤维细胞培养可检测A型芳基硫酸脂酶活性减退。
2.腰穿脑脊液检查可见蛋白质增高，晚期尤为明显。
3.腓肠神经活检可发现异染性颗粒及节段性髓鞘脱失。
4.肌电图早期即可出现神经传导速度减慢、潜伏期和传导时间延长。
5.脑电图在早期可无明显异常，中期出现广泛慢波，晚期常在2至3Hz的背景上出现散在的棘波或多棘波综合。
6.影像学检查 头颅CT或MRI检查可见大脑白质、小脑及脑干中对称性低密度影或长T1、长T2异常信号病灶。磁共振波谱检查显示神经元的标志N-乙酰天冬氨酸波峰降低，而肌酸和肌醇类波峰增高。
【鉴别诊断】
主要与球形细胞型脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良等各种类型的脑白质营养不良进行鉴别，其中异染性颗粒的存在是重要的线索。
【诊断要点】
1.典型的临床表现 广泛的中枢和周围神经系统损害表现。
2.核磁共振、磁共振波谱、肌电图等辅助检查能进一步显示病损的部位。
3.腓肠神经活检发现异染性颗粒的阳性率较高。
4.最重要的确诊依据是末梢血白细胞或皮肤成纤维细胞培养检测A型芳基硫酸脂酶活性。
【治疗】
尚无特殊疗法，多采用支持和对症治疗。
肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy，ALD）是一种过氧化体内的氧化酶代谢功能障碍性疾病，所致极长链饱和脂肪酸（very-long-chain fatty acid，VLCFA）不能降解而累积在体内，最明显的生化异常是病人体内（包括大脑白质、肾上腺皮质、睾丸、红细胞、血浆、皮肤成纤维细胞等）含C22以上的VL-CFA水平明显增高，可能性最大的为过氧化体内极长链脂酰辅酶A合成酶缺陷，本病有常染色体隐性遗传和X-连锁隐性遗传两型，前者为新生儿型，后者常见，基因定位于ALD proteinXq28，病理特征为中枢神经系统弥漫性脱髓鞘和星形胶质细胞增生，主要病变在顶、枕和颞叶后部，脑白质血管周围有大量单核细胞浸润。
【临床表现】
临床上有伴肾上腺皮质功能障碍的脑型ALD以及以脊髓和周围神经损害为主的肾上腺脊髓神经病（Adrenomyeloneurop- athy，AMN）型等。
新生儿型ALD较为罕见，常染色体隐性遗传，出生时全身肌张力低下，吸吮能力差，哭声低弱，运动功能发育缓慢，抽搐等，多在1岁内死于全身衰竭。
常见的ALD多为伴性隐性遗传，常按临床症状分为三种：
1.典型的ALD 常累及4～10岁的男性儿童，多在3至6岁发病，成人亦有发病者，典型的临床表现为早期注意力障碍、行为改变、视力和听力障碍，后期发展为进行性的痴呆、球麻痹和痉挛性四肢瘫、植物状态最终导致死亡。成年以后起病者，病情发展较缓慢，存活也较长。
2.AMN 是ALD的一种变异型，病情进展相对缓慢，常起病于20～30岁，逐渐发展的双下肢无力、轻度截瘫、痉挛性截瘫、尿失禁、下肢深感觉障碍等，以及四肢麻木等周围神经损害。部分病人于后期可出现脑症状。
3.肾上腺皮质功能不全（Addison病：可在ALD的任何时期出现在部分病例上，表现为皮肤色素沉着、全身疲乏无力、血压下降及电解质紊乱等，也有部分病例神经系统无任何异常症状和体征，而影像学和血中VLCFA异常。
【辅助检查】
1.血浆中含C22以上的VLCFA水平增高，尤其C26水平增高，C26: C22及C26: C24比值增大更有诊断价值。
2.肾上腺皮质功能不全者血及尿中ACTH和皮质类固酮水平减低。
3.影像学检查 头颅CT或MRI检查可见大脑白质、小脑及脑干中对称性低密度影或长T1长T2异常信号病灶.大部分病例为枕顶叶皮层下白质、侧脑室后角周围白质及胼胝体等大脑后部受累，也有少部分为额叶皮层下白质、侧脑室前角周围白质等大脑前部受累，极少部分病例累及丘脑、内囊、脑干等投射纤维。磁共振波谱（MRS）检查显示胆碱化合物波峰显著升高，而N-乙酰天冬氨酸波峰显著降低，N-乙酰天冬氨酸／胆碱化合物比值明显下降。
【诊断要点】
1.典型的临床表现，尤其是儿童及少年起病者，以及具有肾上腺皮质功能不全者。
2.头颅核磁共振、磁共振波谱等辅助检查能进一步显示病变的部位，协助诊断。
3.最重要的确诊依据是血浆中含C22以上的VLCFA水平增高，尤其C26水平增高，C26: C22及C26: C24比值增大更有诊断价值。
【治疗】
尚未有特殊疗法，可应用三油酸甘油、三芥子酸甘油或二者混合的Lorenzo油，但疗效不确定。文献报道骨髓移植疗法，是当前比较有希望的治疗手段。
苯丙酮尿症（Phenylektonuria，PKU）又称苯丙酮酸性精神迟滞或Folling病，是氨基酸代谢病中最常见的常染色体隐性遗传病。由于肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase， PAH）缺乏，使苯丙氨酸不能氧化为酪氨酸，影响了各种儿茶酚胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等）、甲状腺素和黑色素的合成，同时使苯丙氨酸的异常中间代谢产物苯丙酮酸等在体内蓄积，引进神经系统和全身的各种损害。PAH在胎儿肝中活性很低，出生后3至12天就明显上升到成人水平，患PKU的儿童，由于苯丙氨酸不能循正确的代谢途径，因而从食物中摄入的苯丙氨酸在血和脑脊液中水平增高，并从尿中大量排出，其旁路代谢产物苯丙酮酸以及中间代谢产物苯乳酸、苯乙酸、邻羟苯乙酸、苯乙基谷酰胺等在血中水平也增高，并也从尿中大量排出。这些物质抑制了脑组织内L-谷氨酸脱羧酶活性，最终使γ-氨基丁酸减少而影响脑组织的发育和功能。
【临床表现】
出生时患儿多无异常，但以后发育迟缓，2个月左右可出现激惹、躁动、喷射性呕吐等症状，4至9个月期间可出现智力发育迟滞或减退，随年龄增长而明显精神发育迟滞，并有各种形式的惊厥出现，如婴儿痉挛、全身性癫痫大发作等。
体征有全身皮肤和虹膜色较淡，皮肤粗糙干燥易生湿疹，头发呈枯草样褐黄色，体表常带有特殊类似泥土的气味或鼠尿味，尿中也有特征性的气味。偶有小头、震颤、肌张力改变、腱反射亢进和锥体束征等。
【辅助检查】
1.脑电图常出现高波幅失律，单个或多个棘波。
2.尿三氯化铁试验和二硝基苯肼试验阳性，但只有在血中苯丙氨酸浓度相当高时才会阳性。
3.新生儿筛选检查为血苯丙氨酸枯草杆菌抑制试验，估计苯丙氨酸的含量。
4.最可靠的诊断方法为测定血清中苯丙氨酸的含量。
【诊断要点】
严重的智能缺陷、皮肤毛发特征和尿特殊气味，应怀疑本病可能，再通过辅助检查可明确诊断。
【治疗】
治疗的关键为早期发现与早期治疗。早期发现的主要方法为新生儿筛查。一旦出现神经系统症状或智力发育迟滞，治疗效果就很不理想。因而一旦诊断明确，应立即进行苯丙氨酸摄入的限制，食用特制的低苯丙氨酸水解蛋白制剂及特制的奶粉，严格限制猪肉、贝类、鱼虾等苯丙氨酸含量高的动物蛋白的摄入，主张多用糖类、脂肪和植物蛋白等以维持营养。
球形细胞脑白质营养不良（Goboid leucodystrophy，GLD），又称Krabbe病，为溶酶体中半乳糖苷脂β-半乳糖苷酶活性缺乏，导致其代谢底物半乳糖脑苷脂在脑及全身其它组织中沉积，脑苷脂是脑组织的正常成分，正常脑组织中并不能测出或仅有微量存在，它也是髓鞘组成的重要成分，其过度沉积和继发产生的鞘氨醇半乳糖苷毒性作用，均可造成中枢白质和周围神经广泛髓鞘脱失，并对少突胶质细胞也有严重的毒性作用。病理可见大脑、小脑和脊髓白质严重的脱髓鞘改变，其间的少突胶质细胞数量明显减少，在脱髓鞘白质病变中可见大量PAS染色阳性的异常巨噬细胞，即球形细胞；周围神经的雪旺髓鞘细胞中也可见类似表现；在脾、肺和淋巴结组织中也可发现这类异常的巨噬细胞。本病按常染色体隐性遗传方式遗传，其突变基因定位于染色体14q31或14q24～32之间。
【临床表现】
绝大多数从婴儿或儿童期起病，但陆续有青年和成年期发病的病例报道。
1.经典婴儿型GLD 最常见，临床分为三期。发生在足月生产的婴儿，出生后一切正常。第一期，生后4～6个月时开始，易激惹、易哭啼、食欲差，不愿被扶坐，四肢僵硬；第二期，上述症状渐加重，喂食困难，癫痫发作，反应低下，检查发现体位异常明显（角弓反张），四肢呈伸展位，躯干向后仰或背部屈曲如弓形，智能减退，视力下降，肌张力逐渐增高，腱反射亢进，病理征阳性；第三期，发展至全身肌强直痉挛，伴或不伴自主性运动，常在发病后几个月后死于继发感染。
2.婴儿晚期型GLD 多于半岁后或会行走后起病，出现与上述婴儿型相似的临床表现，但视力障碍突出，表现为斜视、视神经萎缩或皮质盲等，另外，在早期即可出现急性多发性神经病等。
3.晚期型GLD 常于少年期（3～10岁）起病，多从下肢活动困难或视力障碍开始，足畸形与痉挛性下肢轻瘫是早期的体征，晚期则发展到四肢瘫、延髓麻痹、肌阵挛和惊厥发作，病程较缓慢，存活时间也较长。
4.成人型GLD 近年来受到关注，发病多从10～15岁或更晚开始，临床表现以双下肢活动困难、不对称的轻瘫和双侧病理征阳性等为特点，并可有视神经萎缩、延髓麻痹、共济失调和震颤等，存活时间较长，甚至老年。
【辅助检查】
1.末梢血白细胞、皮肤成纤维细胞培养或体液的酶学检查可显示β-半乳糖苷酶活性明显降低。
2.腰穿脑脊液检查可见蛋白质增高，晚期尤为明显，但少年型和成年型常不高。
3.脑电图在早期可无明显异常，晚期则出现广泛慢波节律、阵发性尖波或高幅失律状态。听觉诱发电位及视觉电位可见异常。神经传导速度检查可见传导速度减慢、潜伏期和传导时间延长。
4.影像学检查 在婴儿型GLD早期（第一期），CT可表现正常，或在丘脑、尾状核、小脑、脑干和放射冠出现特征性的点状或线状高密度影，有提示诊断意义，原因不明，常为暂时性；而此期MRI检查表现常为正常。在婴儿型GLD进展期（第二、三期），CT可表现脑室周围脑白质低密度影和脑萎缩；典型的MRI表现为脑室周围斑片状长T1长T2异常信号病灶，病变从顶叶脑室周围开始，向各方向发展，常伸展到胼胝压部和内囊，小脑白质常受累，此外可有脑室扩大或脑萎缩等表现。晚发型GLD的CT和MRI检查可见病灶比较局限，多在顶、枕区脑白质。
【鉴别诊断】
主要依据不同生化手段，与异染性脑白质营养不良、嗜苏丹红脑白质营养不良及先天性皮质外轴索再生障碍症等其它类型的脑白质营养不良进行鉴别。
【诊断要点】
1.典型的临床表现 广泛的中枢和周围神经系统损害表现。
2.CT及MRI等辅助检查能进一步显示病变部位的特征。
3.最重要的确诊依据是末梢血白细胞、皮肤成纤维细胞培养或体液的酶学检查显示β-半乳糖苷酶活性明显缺乏。
【治疗】
尚未有特殊疗法，支持和对症治疗。
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