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【医疗】老年医学医疗诊疗规范——第二篇老年综合症第二章多重用药

作者:王泓日期:2014-06-20

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第二章多重用药

老年人常患有多种慢性疾病，长期服药，用药繁杂，是不合理用药引发药物不良反应的高发人群。不合理用药表现为超剂量用药、给药不足、多重用药、服药依从性差等。

一、老年人药动学改变

老年人具有独特的药物代谢和药物动力学特点，年龄相关的生理性的功能改变可影响药物的吸收、分布、代谢、清除和疗效（表2-2-1），但这种影响个体间差异很大。

表2-2-1 增龄相关的药代学和药动学改变

药学过程	生理变化	临床意义
吸收分布代谢	吸收表面积减少肠道血流减少胃pH升高胃肠动力改变体内水分含量下降体内肌肉含量减少体内脂肪含量增加血清白蛋白水平下降蛋白结合力改变肝脏体积减少	慎用有便秘不良反应的药物水溶性药物的浓度更高脂溶性药物的分布容积增加半衰期延长一些高蛋白结合力的酸性药物的血浆游离部分增加避免肌内注射首过代谢减少，一些药物的生物转化率降低

续表

药学过程	生理变化	临床意义
代谢清除组织敏感性心血管系统中枢神经系统	肝脏血流减少第一阶段的代谢减少 CYP2C19与增龄相关肾脏血流减少肾小球滤过率降低肾小管的分泌功能下降受体的数目改变受体的亲和力改变第二信使系统的功能改变细胞和细胞核反应的改变心肌对β肾上腺素刺激敏感性降低，心排血量降低总外周阻力增加脑重量和容积下降认知功能下降	注意与CYP2C19转化的药物合用可能出现的不良反应药物的肾脏清除和代谢减少，个体差异大肾脏清除的药物应调整剂量（Cockcroft- Gault公式）注意体液和电解质平衡患者对药物的敏感性增加或降低避免引起直立性低血压，慎用降压药和利尿药避免加重充血性心力衰竭，控制甲状腺功能亢进、肺部感染的输液量记忆力差，服药差错多，特别注意需要“稳定状态”血药浓度的药物药物神经系统毒性往往加重

在老年患者，脂溶性药物的分布容积增大，水溶性药物分布容积减少（表2-2-2）。单个剂量的脂溶性药物因分布容积增大，清除减慢而半衰期延长，尤其是催眠药，应注意用药安全和调整间隔时间，如地西泮的半衰期在老年人较年轻人可从24小时延长至大约90小时。水溶性药物因分布容积减小，要达到相同的血药浓度需要的负荷剂量应减少，如氨基糖苷类。

裹2-2-2 常见处方药物分布容积的改弯

分布容积增加	分布容积减少*
对乙酰氨基酚氯氮■ 地西泮哌唑嗪水杨酸盐硫喷妥钠甲苯磺丁酸	西咪替丁地高辛乙醇庆大霉素哌替啶苯妥英钠茶碱

注：*，如果分布容积降低，血药浓度会更高

另外，在蛋白结合力方面，酸性药物对白蛋白结合力高，因白蛋白的水平受年龄影响小而受疾病影响大，故当老年患者营养状况较差、虚弱或病情严重时，一些血浆蛋白结合率较高的药物（如普萘洛尔、苯妥英钠、地西泮、氯丙嗪、水杨酸盐、甲状腺激素、地高辛、华法林、吗啡、哌替啶等）的游离血药浓度增加，药效增加，使用时均应适当减量。当老年患者服用多种药物后，药物与血浆蛋白的结合存在竞争性置换作用，与血浆蛋白结合力较弱的药物，血浆中的游离型药物浓度较高，反之则较低。如抗心律失常药物胺碘酮与地高辛合用时，前者可将地高辛从结合的血浆蛋白中置换出来，使地高辛游离型血浆浓度升高，进而导致洋地黄苷中毒。因此，对血浆蛋白结合率高而治疗指数低的药物，需注意血药浓度的监测。

在老年人，存在年龄相关的肝酶代谢能力的下降，同时使用多种药物则进一步增加了药物相关不良反应的风险。老年人肝细胞的光面内质网内的细胞色素酶P450（CYP）是约半数药物在肝内的代谢酶，它有许多同工酶，其中CYP2C19随年龄的增长而活性降低，可引起药物代谢减慢；CYP3A4亚型约占P450酶总量的30%～40%，但因参与了临床使用的绝大部分药物的代谢，因此最为重要，当同时使用细胞色素酶，尤其是CYP3A4的底物、诱导剂和抑制剂时，它们之间会发生相互作用，如表2-2-3，这种药物之间的相互作用很常见。因为涉及药物数量很大，经过CYP代谢的药物之间的相互作用可登陆http://medicine. iu-pui.edu/flockhart/clinlist. htm查询。

表2-2-3 常见的CYP3A底物、抑制剂和诱导剂的药物*

CYP3A底物	CYP3A抑制剂	CYP3A诱导剂
钙拮抗剂（硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、地尔硫萆）免疫抑制剂（环孢素、他克莫司）大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）抗HIV药物（利托那韦、沙奎那韦等）抗真菌药物（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑）苯二氮■类（咪达唑仑、三唑仑、阿普唑仑等）他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）	钙拮抗剂（硝苯地平、非洛地平、维拉帕米、地尔硫■）免疫抑制剂（环孢素）大环内酯类抗生素（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）抗HIV药物（利托那韦、沙奎那韦）抗真菌药物（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑）抗抑郁药（氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮）其他（西咪替丁、葡萄柚汁）	苯巴比妥苯妥英钠利福平卡马西平

注：*，这些抑制剂和诱导剂可与CYP3A底物之间发生相互作用，可引起严重的临床后果

引自Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response.N Engl J Med,2005,352:2217.

年龄相关的肾小球滤过率和肾小管功能的下降对药物代谢可产生重要影响（表2-2-4），可使经肾脏排泄的药物的半衰期延长，血药浓度增加，治疗窗窄的药物（如地高辛和氨基糖苷类）如不调整剂量则可能发生不良反应。需要根据肌酐清除率调整经肾脏代谢的用药剂量。

表2-2-4 在老年人经肾脏排泄降低的药物

氨苄西林

头孢曲松

青霉素

多西环素

卡那霉素

庆大霉素

西咪替丁

地高辛

普鲁卡因胺

呋塞米

氢氯噻嗪

阿替洛尔

索他洛尔

雷尼替丁

金刚烷胺

锂

苯巴比妥

头孢拉定

氨苯蝶啶

泮库溴铵

二、药物对疾病的影响

多种疾病可引起脏器功能下降，同时使用的多种药物之间可通过上述环节影响药物的代谢和疗效。另外值得注意的是，药物的使用也可引起或加重某些疾病（表2-2-5），所以熟悉药效，全面了解患者的疾病谱，有利于避免药物不良反应的发生。

表2-2-5 老年人药物-疾病之间的相互作用

疾病	药物	不良反应
心脏传导阻滞慢性阻塞性肺疾病慢性肾损害充血性心力衰竭痴呆抑郁症糖尿病青光眼高血压低钾血症	三环类抗抑郁药 β受体阻滞剂、阿片类药物 NSAIDs、造影剂、氨基糖苷类 β受体阻滞剂、维拉帕米精神作用药物、左旋多巴、抗癫痫药物 β受体阻滞剂、中枢作用的降压药、酒精、苯二氮■类、皮质类固醇类利尿剂、泼尼松抗毒蕈碱药物 NSAIDs 地高辛	引起心脏传导阻滞引起气道痉挛，抑制呼吸引起急性肾损害引起急性心功能失代偿引起意识障碍加重、谵妄引起抑郁的加重引起血糖升高急性青光眼血压升高心律失常

续表

疾病	药物	不良反应
消化性溃疡外周血管病前列腺增生	NSAIDs、抗凝药 β受体阻滞剂抗毒蕈碱药物	胃肠道出血间歇性跛行尿潴留

三、老年人用药管理原则

临床工作中，老年患者的用药管理除了要考虑上述的各种生理、病理和药理因素外，在管理处方和开药过程中要遵循下列原则：

1．明确诊断前，应避免用药（感染除外），要充分重视非药物疗法。生活方式、饮食习惯的改变及适当运动等在某些情况下是可以替代药物治疗的。

2．开新药之前，应常规核查患者的用药，尽可能减少用药种类，与其他开方医师沟通，停用无效或与诊断不符的药物。

3．如需要长期服用，应选用相对安全且适合老年人服用的药物。初始剂量要小，滴定增量要缓（Start low，Go slow），适宜剂量为达到疗效的最小剂量，且患者可以耐受。疗效不佳时，在更换或加用另一种药物前，可先尝试将现有用药加至治疗剂量，以尽量减少患者的用药种类。选择药物时，除了应考虑药效方面的因素外，还应兼顾是否能够提高老年人的用药依从性，如给药次数尽量一天一次，给药方法尽量简单。

4．要充分了解药物的副作用，并告知患者及其家属；关注新开的药物与现用药物之间的潜在相互作用，如协同叠加作用，避免用一种药物去治疗另一种药物引起的副作用，而致用药越来越多，产生“处方瀑布”。对于一些治疗窗较窄、危险系数较高的药品（如地高辛），合并用药时更应谨慎，注意监测血药浓度。

5．开药的同时，要考虑到何时停药。对症治疗的药物在症状缓解后及时停用；在针对原发病的治疗无效的疾病晚期、临终前期或预期寿命很短的患者，可仅用对症支持治疗，其他疾病和预防治疗相关的药物可停用。

6．避免重复用药重复用药是老年患者处方中常见的问题。重复使用同类药物在增加患者经济负担的同时也引发了多重用药的一切潜在危险。鉴于目前市售药品种类繁杂，众多厂家生产同种药品，并冠以不同的商品名，而不同医院选用药品的商品名往往有所不同，应注意通过通用名的检索来审核处方，减少不必要的重复用药。

7．要完整保留患者的用药记录和管理记录，有利于其他医师、患者及家属全面了解用药及用药史，也利于定期核查用药。值得强调的是，对于高龄、伴有身心残障的患者，需要其家属或照料者共同参与患者的用药管理，关注患者的用药依从性。

四、老年人用药管理中遇到的问题及解决方案

老年人长期服用多种药物，将病情控制在一个相对稳定的状态下，使患者逐渐对药物产生了生理上和心理上的依赖性，同时老年人性格和情绪表现出的孤僻、倔强、消沉等负面情绪，对医师作出的减药调整容易持有抵触心态，即便接受了减药，也可能因为心理暗示导致新的症状产生，不得不恢复习惯用药，甚至需要增加新药。服药时间越长，减少药品数量的难度就越大。所以，医师面临的最大难题是如何与老年患者沟通，除了做好充分的患者教育工作外，给予患者足够的关心也至关重要，从而增加医患间的信任感，有助于解决多重用药的问题。

（王秋梅）