【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第三章肢端肥大症与巨人症

作者:王泓日期:2014-06-18

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第三章肢端肥大症与巨人症

肢端肥大症与巨人症主要是由于垂体腺瘤持久的分泌过多生长激素（GH）所致。少数病例是由于垂体GH分泌细胞增生或异位GH分泌瘤、GHRH分泌瘤。起病于骨骺闭合之前引起巨人症，在骨骺闭合之后发病导致肢端肥大症，起病于骨骺闭合前延续到骨骺关闭之后则为肢端肥大巨人症。

【诊断标准】

男女发病概率接近，可发生于任何年龄，好发年龄为30~50岁，平均诊断年龄40—50岁。

1.临床表现

多起病隐匿，起初并无明显自觉症状，待出现外貌改变、功能异常等症状后才寻求诊治。

GH可使蛋白质合成增加、细胞增殖和分化加速，刺激组织增生，由于GH受体广泛分布于皮肤及其附属器、皮下纤维组织、脂肪细胞、骨骼肌细胞、成骨细胞、血管内皮细胞、中层平滑肌细胞以及神经轴突的施万细胞，因此GH分泌增加可导致全身组织器官的肥大和广泛的心血管、呼吸、内分泌和代谢病变。

临床表现主要包括GH/ICF-1分泌过多引起的生物学效应及肿瘤压迫症状。

GH/IGF-1分泌过多可引起皮肤软组织增生、面容改变、肢端肥大、骨关节变化。皮肤粗厚，皮脂腺、汗腺分泌亢进。呈现特殊面容：头围增大、头颅皮肤增厚呈沟回状、眉弓和颧骨过长、鼻宽舌大、唇肥厚、下颌增大突出、齿间隙增宽、咬合困难，可有颞颌关节炎、声带变粗厚、发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作。整体骨骼变大，体重增加，负重关节可见骨刺形成，软骨增生。关节痛是本病的常见症状，主要由于关节软骨增生不均衡，滑膜增生，关节腔狭窄，关节面摩擦受损所致。巨人症于青春期前发病，全身各部分成比例异常增大，成年后渐有肢端肥大症外貌。

GH和IGF-1升高可引起心血管疾病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺疾患、钙磷代谢异常、恶性病变等并发症。心血管疾病为肢端肥大症患者最主要死因之一，表现为高血压，心肌肥厚、心脏扩大，以心室肥大为主，心室腔呈向心性肥大，心室舒张功能障碍，充盈减少，心肌间质纤维增生，冠心病和动脉粥样硬化。GH能动员周围脂肪的分解，减少体内糖类的利用和氧化，影响肝脏葡萄糖代谢，引起胰岛素抵抗和糖耐量异常。GH分泌增多引起的舌根肥大、咽喉部黏膜肥厚，下颌骨肥大变形导致上呼吸道阻塞，是患者出现睡眠呼吸暂停的主要原因。GH促进肾脏合成1，25-二羟维生素D₃合成，增加胃肠钙磷吸收，此外，GH和IGF-1还直接刺激肾小管对磷的重吸收，引起血磷升高，血钙处于正常高限或正常。临床观察到GH瘤患者恶性肿瘤的发病率升高，但GH和IGF-1是否促进肿瘤的发生仍存在争议。

此外，可合并泌乳素（PRL）分泌过多，女性出现月经不调、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。

GH瘤75%~95%为大腺瘤，压迫周围组织，产生头痛、视野缺损等症状。

GH瘤患者总体病死率是普通人群的2~4倍，50%的患者寿命不到50岁，90%的患者寿命小于60岁，平均寿命减少约10年。死亡的主要原因为心血管疾病、呼吸道疾病和恶性肿瘤。

2.辅助检查

（1）血GH、IGF-1水平基础GH水平比正常升高数倍至数十倍，多在2.5ng/ml以上，GH脉冲分泌峰频率增多2~3倍，口服葡萄糖抑制实验中GH对葡萄糖无反应或部分抑制。

IGF-1血浆浓度稳定，单次IGF-1测定可帮助判断有无GH分泌异常。但是IGF-1的正常范围受到性别、年龄、试剂盒和测定方法的影响。IGF-1升高，与GH意义相似，二者是诊断肢端肥大症、监测其病情进展或治疗反应的最重要的生化指标。

（2）腺垂体及其靶腺功能测定可了解垂体其他功能受损情况。

（3）影像学检查下丘脑垂体区MRI（或CT扫描）可见垂体瘤及有无腺瘤鞍外生长，亦可探查异位病变，通过增强MRI可发现直径2mm的病变，CT扫描对微腺瘤的敏感性较差，对软组织的空间关系显示也较差，一般仅作为辅助。X线平片可见全身骨骼过度生长。

（4）其他检查活动期血磷、尿钙、血清碱性磷酸酶增高，常伴糖耐量减退或糖尿病。发现低血糖或血钙显著增高，应考虑MEN1。

【治疗原则】

治疗目的：去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状；使GH和IGF-1值降至正常：随机GH值＜2.5ng/ml，或葡萄糖负荷后GH值＜1ng/ml，IGF-1降至与正常年龄性别相匹配的水平；减轻症状、体征和代谢改变，消除并发症；尽可能保持垂体的内分泌功能，预防复发。主要治疗方案包括手术、放疗和药物治疗。

1.手术治疗

若为垂体微腺瘤或肿瘤组织未超过蝶鞍，且无手术禁忌证，首选手术治疗；若为垂体大腺瘤或肿瘤组织超过蝶鞍范围，或有手术禁忌证时，首选药物治疗，待瘤体缩小再行手术。目前主要采用经蝶垂体瘤切除，术后葡萄糖抑制试验中GH最低值<1ng/ml可作为治愈标准。手术效果取决于手术者技术、肿瘤范围和大小及术前血GH水平。术后可能的并发症有脑脊液鼻漏、出血、视力缺失、尿崩症、鼻炎、鼻窦炎等。手术区局部感染（相对禁忌），严重凝血机制障碍或其他疾病不能耐受手术。

2.放射治疗

目前放射治疗仅作为肢端肥大症的辅助治疗方案，用于手术及（或）药物未能控制肿瘤生长或未能使激素分泌减少者。方法有传统分次放疗和立体定向放射外科治疗。传统分次放疗通常6个月到2年起效，定向放疗见效较快，但缺乏长期随访资料。主要副作用为垂体功能减退，常规放疗5年后，新发垂体功能减退者占30%左右。

3.药物治疗

（1）生长抑素类似物生长抑素对GH的分泌起抑制性的调节作用，同时还能抑制GH细胞的分化增殖，但其血浆半衰期仅有3分钟，故开发了人工合成的生长抑素类似物用于临床治疗。此类药物是药物治疗的首选用药，可降低血GH及IGF-1水平、抑制肿瘤生长缩小瘤体、改善症状，同时也可改善心脏并发症和睡眠呼吸暂停。

适用于下列情况：

①手术不能完全切除的大腺瘤，可使用药物治疗，提高手术的切除率。

②术前用于改善严重伴发病，提高患者围手术期安全性。

③手术后有残瘤患者，等待放疗起效的患者。

生长抑素类似物可使半数以上的肢大患者的GH/IGF-1水平显著降低，50%~70%的患者肿瘤体积缩小，同时头痛、睡眠呼吸暂停、心脏肥大、多汗、疲乏等全身症状也明显改善。常见副作用为胃肠道副作用和胆石症，主要为胃肠运动受抑制症状，国外报道有25%的患者出现胆囊收缩障碍，胆汁排泄减慢，泥沙样变形成结石。生长抑素类似物还抑制TSH的分泌，在外周抑制胰升糖素、胰岛素及多种胃肠激素的分泌，有可能引起相应的副作用。

（2）多巴胺受体激动剂是治疗肢端肥大症的惟一口服药物，部分GH腺瘤和GH/PRL混合瘤对多巴胺受体激动剂治疗有反应。主要药物有溴隐亭和卡麦角林，溴隐亭疗效有限，卡麦角林疗效好一些，主要用于GH合并PRL分泌的混合性肿瘤，对于单纯GH分泌型肿瘤，可用于术后或放疗后辅助治疗，对于生长抑素类似物单药治疗效果不佳的患者也可联合此药进行治疗。

（3）GH受体拮抗剂为GH类似物，通过阻断GH受体二聚体形成，抑制受体激活，进而使肝脏和其他组织合成IGF-1减少，目前用于临床药物为Pegvisomant。临床研究显示，对于其他药物已用至最大剂量而IGF-1水平仍持续增高者，Pegvisomant可有效降低IGF-1水平，改善症状。该药可单独使用或与生长抑素类似物联合治疗，但尚需积累更多临床资料以指导治疗。Pegvisomant不减少GH分泌，甚至使用后部分GH腺瘤增大，所以应监测IGF-1水平。约25%使用该药患者可出现肝功能异常，但多为暂时性，不需下调剂量。

药物治疗时，如患者GH和IGF-1降至目标范围，可维持原剂量，如未达标，可加大剂量；若效果仍不佳，可联合使用两种药物。

影响肢端肥大症预后的主要因素是并发症和诊断延误。GH和IGF-1水平均与死亡率相关，如GH和IGF-1水平能得到良好控制，则其死亡率与普通人群相似。

附：

GH抑制试验（葡萄糖抑制试验）

该实验对于GH分泌亢进的诊断及治疗监测具有重要意义。

方法：前一天晚餐后开始禁食（不禁水），当天禁早餐。于口服无水葡萄糖75g0分钟及服糖后30分钟、60分钟、90分钟和120分钟分别抽血测血糖和血清GH。

结果解释：由于GH的分泌受高血糖的抑制，正常人服糖后GH被抑制到1ng/ml以下。GH瘤细胞分泌具有自主性，肢端肥大症与巨人症患者GH不受抑制。