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【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第五章甲状腺功能亢进症

作者:王泓日期:2014-06-18

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第五章甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症（甲亢）是甲状腺毒症（毒症）的最主要表现形式。凡血循环中甲状腺激素过量所致的临床综合征统称为毒症，包括最多见的甲状腺激素合成及分泌增多的功能亢进[甲亢，如格雷夫斯病（Graves病，GD）、毒性多结节性甲状腺肿等]及不伴随功能亢进的滤泡破坏性释放增多（如多种类型甲状腺炎）。以上均可引起高代谢的临床表现，鉴别有赖于甲状腺自身抗体、碘摄取率等检测。亚临床甲亢指无症状或症状轻微，血中甲状腺激素水平正常，仅促甲状腺激素（TSH）水平低于正常范围的状态。女性多见。

【分类与病因】

GD是甲亢最主要的病因，占80%以上。该病为器官特异性自身免疫病。患者血中存在多种甲状腺自身抗体，其中促甲状腺激素受体抗体（TRAb）分为两类，针对氨基端的抗体称甲状腺刺激抗体（TSAb），其与TSH受体竞争性结合并激活TSH受体后启动细胞内级联反应，刺激甲状腺引起细胞增生、腺体肿大，甲状腺球蛋白及甲状腺激素合成与分泌增加，是本病的致病抗体。而针对其羧基端的抗体称甲状腺阻断抗体（TBAb），其可阻断TSH与膜受体结合，促使甲状腺细胞萎缩，减少激素生成。TBAb为主时，成为部分原发性甲状腺功能减退症（甲减）的致病抗体。TRAb在GD患者血中及组织中的检出率高达80%~100%。GD血中并可测得其他自身抗体：甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、抗钠/碘同向转运体抗体等。这些抗体的存在与消长，决定了该病的疾病过程与转归。某些细胞因子如胰岛素样生长因子（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子β（TGF-β）等也参与发病。遗传易感性、某些感染、精神刺激、应激、吸烟、碘摄入等均可能是促发本病的影响因素。

甲状腺毒症的分类与病因见表5-1。

表5-1 甲状腺毒症的分类与病因

甲状腺毒症类型			病因
甲状腺功能亢进	甲状腺性	弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves病）	自身免疫——甲状腺刺激抗体（TSAb）：TSH受体抗体（TRAb）的一种
		毒性多结节性甲状腺肿（结节性甲状腺肿伴功能亢进）	多种原因如碘缺乏、食物致甲状腺肿物质、药物、甲状腺激素合成酶缺陷等致非毒性甲状腺肿基础上发生异质性错节自主过度合成、分泌甲状腺激素
		毒性甲状腺腺瘤（甲状腺腺瘤伴功能亢进）	TSH受体基因点突变致受体激活，自主过度合成、分泌甲状腺激素
		甲状腺癌致甲亢	少见；癌自主合成、分泌甲状腺激素
	垂体性	垂体TSH腺瘤	垂体TSH细胞腺瘤自主过度合成、分泌TSH刺激甲状腺
	垂体性	垂体甲状腺激素抵抗综合征	基因变异导致TSH细胞对甲状腺激素抑制反应减弱或无反应引起TSH过度生成

续表

甲状腺毒症类型			发病机制
甲状腺功能亢进	其他	异源性TSH分泌综合征	甲状腺以外肿瘤（肺癌、绒毛膜上皮癌、葡萄胎等）异源分泌TSH刺激甲状腺
		卵巢甲状腺肿	异位于卵巢的甲状腺组织过度合成、分泌甲状腺激素
		碘甲亢	过多碘（药物、食物等）进入体内致甲状腺激素过度合成
		外源甲状腺激素所致甲亢	过多摄人外源甲状腺激素
破坏性甲状腺炎致甲状腺毒症（无功能亢进）	各种类型甲状腺炎	慢性淋巴细胞性甲状腺炎	自身免疫致甲状腺滤泡细胞损伤，甲状腺激素释放入血；部分患者疾病的某一阶段表现
		亚急性肉芽肿性甲状腺炎	病毒攻击所致甲状腺滤泡细胞损伤，甲状腺激素释放入血
		亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）	自身免疫（产后多见）、药物（如干扰素、碘等）致甲状腺滤泡细胞损伤，甲状腺激素释放入血

【诊断标准】

1.主要临床表现

甲状腺毒症及Graves病的临床表现见表5-2。

表5-2 甲状腺毒症及Graves病症状与体征

甲状腺毒症的临床表现

①代谢症候群：怕热、多汗、低热、体重减轻甚至恶病质

②精神神经系统：焦虑、失眠；偏执、精神分裂症；或淡漠、抑郁腱反射活跃，

舌、手指及闭睑细震颤

血管系统：心悸、心动过速（安静心率常≥100次/分）、脉压增宽、室上性心律失常甚至心房颤动；偶尔缓慢心律紊乱。心脏病变严重者称甲亢心脏病（心脏扩大、心力衰竭、严重心律紊乱）

④消化系统：多食易饥、腹泻，重者脂肪泻；肝功能异常，偶有肝大、黄疸；中老年人容易有食欲减退、厌食、呕吐等症状

⑤肌肉/骨骼系统：近端肌群无力甚至肌肉萎缩（甲状腺毒症肌病），骨质疏松（尤其绝经后妇女）。少数合并重症肌无力、低血钾性周期性麻痹、高钙血症

⑥其他：生育能力下降；女性月经紊乱、流产、早产；男性阳痿，乳腺发育。贫血、白细胞或血小板降低；Graves病可合并血小板减少性紫癜

⑦甲状腺：视不同病因存在程度不一的弥漫性或结节性肿大，部分伴有震颤及血管杂音。少数特别是无痛性甲状腺炎可无肿大

Craves病的临床表现

甲状腺弥漫肿大、浸润性突眼、浸润性皮肤病（如胫骨前黏液水肿）及肢端病（如类杵状指）四项中一项或多项。浸润性突眼：畏光、流泪、眼痛；眼部水肿；眼肌麻痹（斜/复视等），重则失明。非浸润性突眼：无眼球后、眼肌及视神经受

累，可无症状，眼征阳性

2.辅助检查

（1）甲状腺激素水平增高TT₃/FT₃及TT₄/FT₄均升高，甲亢时TT₃/FT₃升高更明显；破坏性甲状腺毒症时以T₄升高为主。T₃型或T₄型甲亢单项升高。注意甲状腺激素结合球蛋白（TBG）变化对总甲状腺激素的影响：妊娠（妊娠期应提高至正常参考范围的1.5倍）、口服避孕药、病毒性肝炎可升高；低蛋白血症、雄激素、糖皮质激素、严重肝病等可降低。

（2） TSH降低敏感（sTSH）或超敏（uTSH）方法测定的TSH降低（多低于0.1mIU/L），是先于T₃升高的更敏感指标。注意垂体甲亢TSH正常或升高。

（3）甲状腺¹³¹I摄取率受外源碘干扰，仅作为¹³¹I治疗剂量预算依据及甲状腺毒症病因鉴别手段；甲亢：吸碘率增高伴高峰前移，且不受T₃给药抑制；碘甲亢、甲状腺炎等摄碘率降低；妊娠、哺乳期禁用。

（4）甲状腺自身抗体测定Graves病80%~10%TSH受体抗体（TRAb）、甲状腺刺激抗体（TSAb）阳性，随治疗阴转；并作为治疗效果评价、停药时机确定及预测复发的最重要指标。甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）在Graves病可呈弱阳性，持续强阳性者可能与自身免疫性甲状腺炎并存。以上抗体均通过胎盘；母亲存在高滴度TRAb/TSAb可致胎儿或新生儿甲亢。

（5）影像学检查超声波、放射性核素、眶CT、X线等可分别观察甲状腺及其邻近器官的情况以及眼眶或眼球后病变。对伴有实性结节者核素扫描有助于了解病变性质。

（6）甲状腺针吸细胞学（FNAC）检查有助于明确病因诊断困难者。

（7）肝脏功能及血细胞谷丙转氨酶（ALT）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）等可升高；白细胞、血小板、血红蛋白可降低。

3.鉴别诊断

（1）单纯性甲状腺肿甲状腺呈弥漫性或结节性肿大，¹³¹I摄取率增高但是不伴高峰前移，T₃抑制试验正常；甲状腺功能基本正常。

（2）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）分娩后或应用某些药物（如干扰素、碘等）易发生；也可散发。甲状腺轻度肿大或无肿大，甲状腺毒症期可存在高代谢的各种表现，但无突眼，甲状腺无杂音；¹³¹I摄取率降低与甲状腺激素增高呈分离曲线为其特点。

（3）神经官能症可有心悸、多汗、怕热、肌肉粗大震颤等，但无突眼，甲状腺功能正常。

（4）其他老年甲亢需与其他类型心脏病、结核、恶性肿瘤、抑郁症、精神异常等鉴别；对无其他原因可解释的快速心房颤动应除外本病；突眼尤单侧者应与眶内肿瘤鉴别。

【治疗原则】

1.抗甲状腺药物（ATD）

为初始治疗之首选，但复发率高，疗程长。分硫脲[丙基硫氧嘧啶（PTU）]及咪唑[甲巯咪唑（MMZ）及甲亢平（CMZ）]两类。均阻断甲状腺激素合成、抑制甲状腺自身免疫过程；大剂量PTU抑制外周组织T₄向T₃转变。

（1）剂量与疗程初始咪唑类15~30mg/d（分2~3次口服）；PTU 300~450mg/d（分3~4次口服）；多数患者两药分别为20~30mg/d或200~300mg/d即可。症状明显改善，T₃、T₄正常后逐渐减量至停用。总疗程：1.5年左右。治疗中发生甲减、突眼或甲状腺肿加重，可酌情减少ATD剂量，必要时合用左甲状腺素（L-T₄）。但是妊娠期不适宜两药并用。妊娠早期首选PTU：初始剂量因人而异，以最低有效剂量为宜；妊娠期甲亢应由专科内分泌医师诊治。

（2） ATD副作用一般PTU的不良反应与剂量无关，而MMZ是剂量依赖性的。

①白细胞减少及粒细胞缺乏：初始治疗每1~2周复查白细胞总数及分类，如白细胞低于4.0×l0⁹/L应减少药物剂量，同时加用升高白细胞药物，并增加监测频率；白细胞低于3.0×l0⁹/L，中性粒细胞低于1.5×l0⁹/L时应立即停药，并采取相应措施，粒细胞缺乏时需紧急救治特别要应用粒细胞集落刺激因子等。

②药物性皮疹：同时应用抗过敏药物仍不能缓解的轻症可在密切观察下试用另外一种ATD，但是PTU与MMZ之间有时存在交叉过敏反应。

③肝脏功能受损一般PTU引起肝细胞损伤甚至肝衰竭；MMZ主要引起胆汁淤积；初始治疗每2~4周复查肝脏功能（ALT、ALP、胆红素等）；以后每1~2个月监测肝功能；用药后肝脏指标上升者酌情给予保肝药物必要时减量或停药观察。

④抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎：主要与PTU有关；可引起多系统血管炎损伤，其中肺、肾最常受累；引起发热、关节痛、血尿、咯血、蛋白尿甚至肾功能衰竭等；有条件者使用PTU前应检测ANCA，并于服用中监测胸部X线、尿常规、肾脏功能及ANCA;对怀疑病例应立即停用PTU，并由专科医师处理ANCA相关小血管炎。

（3）应用ATD注意

①初始治疗前应获取基线白细胞及其分类计数、肝脏功能等指标，以备治疗后比较。

②ATD应用期间出现发热、咽痛等，应立即检测血白细胞及其分类计数，以除外粒细胞缺乏症。

③严重不良反应者禁忌换用另一种抗甲状腺药物。

（4）停药指征临床症状消失，甲状腺缩小，杂音消失；TT₃/FT₃、TT₄/FT₄及TSH正常，疗程已达1年以上，维持剂量很小，TSAb阴性。如减量病情反复应适当延长治疗时间。

2.β肾上腺素受体阻滞剂

大剂量抑制外周组织T₄向T₃转变。无禁忌证者，非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔30~80mg/d，分次服用）阻断儿茶酚胺作用，改善交感神经兴奋症状；选择性β₁受体阻滞剂：阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。

3.手术

切除抗体生成场所，减少功能性甲状腺组织。注意选择适应证、做好手术前准备及手术并发症处理。

4.放射性碘

选择性破坏甲状腺组织，减少功能甲状腺组织及抗体生成。治愈率高，但是术后甲减发生率逐年上升。妊娠、哺乳期禁用。治疗后半年至1年避免妊娠。同样注意选择适应证、治疗前准备及并发症处理。对老年、症状显著、有心脏病及其倾向或其他严重疾病者以及甲状腺激素水平超过正常上限2~3倍者，应考虑治疗前抗甲状腺药物预治疗。

5.亚临床甲亢治疗指征

TSH持续<0.1mU/L的所有以下患者应给予抗甲状腺治疗：65岁以上者、存在心脏基础病或危险因素者、未使用雌激素或双膦酸盐的绝经后妇女、骨质疏松症患者、存在明显甲亢症状、不孕或月经紊乱者。TSH持续在0.1mU/L至正常范围低限的65岁以上者、存在心脏病或危险因素者、伴有甲亢症状者应考虑抗甲状腺治疗。