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【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第二十六章胰岛素瘤

作者:王泓日期:2014-06-18

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第二十六章胰岛素瘤

胰岛素瘤是胰岛β细胞形成的具有自主分泌胰岛素功能的腺瘤或癌（少数为增生），约占胰岛细胞瘤的70%~75%左右，是最常见的胰腺内分泌肿瘤。由Nicholis于1902年首先报道在尸检中发现。其临床特征为功能性分泌多量胰岛素而致低血糖及多次低血糖发作而致的中枢神经损害。

本病的发病率不很确切，在普通人群中发病率约为1/（25万~100万）。有报道在尸检中的发病率为0.80/0~10%。随着对胰岛素瘤认识水平的提高和影像学技术的进步，目前在临床并不罕见。由于该病会导致低血糖反复发作，且临床症状复杂多变，易于误诊，常给患者带来很大危害，手术切除肿瘤是治疗胰岛素瘤最有效的方法。

【病理】

胰岛素瘤多数为单发，约占91.4%，少数为多发性。瘤体一般较小，其中90%的肿瘤直径小于2cm，30%小于1cm，位于胰腺头部17.7%，体部35%，尾部占36%，异位胰岛素瘤的发生率不足1%。

肿瘤体积一般较小，瘤体直径一般在0.5~5.0cm之间，但90%的肿瘤直径小于2cm，这给定位诊断造成很大困难。多数呈球形，大部分肿瘤虽边界清楚，但无明显包膜；部分肿瘤有包膜或假包膜。质地较正常组织为软，血供丰富。手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色，而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色。约50%的肿瘤为单纯的β细胞瘤，但有些是含有α-、δ-、PP和G细胞的混合性肿瘤，β细胞增生有弥漫性和结节性两种，有时可伴微小腺瘤，目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。胰岛素瘤由瘤细胞、结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成。光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多，镜下瘤细胞与正常的β细胞颇为相似，可见瘤细胞排列成索状或团块状，为大小不等的胰岛B细胞，胞浆淡染，内含颗粒。呈多角形、立方形或柱状，胞核呈圆或卵圆形，核分裂罕见。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器，胞浆中线粒体丰富，在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β细胞分泌颗粒，但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒，而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒，故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。胰岛素瘤可为良性或恶性，单纯从细胞形态上有时难以确认，最可靠的指标是有无转移。

【诊断标准】

1.临床表现

胰岛素瘤的主要缺陷为储存胰岛素能力下降，并对正常的血糖反馈调节机制丧失反应。因为胰岛素瘤细胞内所含胰岛素较正常胰岛β细胞内少，另一方面，胰岛素瘤内胰岛素原在全部免疫反应胰岛素含量中所含的比例较正常人高。在正常生理情况下，正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节，血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素，血糖浓度下降时，可直接促进胰高血糖素的分泌，抑制胰岛素的分泌，当血糖降至1.96mmol/L时，胰岛素分泌几乎完全停止。但此种正常的生理反馈现象，在胰岛素瘤的患者则丧失，以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出，并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求，引起低血糖。因此，本病的临床表现主要由低血糖所致。起病时的主要诱因为饥饿、劳累、精神刺激，有时与饮酒、月经来潮、发热等有关。多数于清晨空腹或餐前饥饿时发作，由轻渐重，发作时间长短不一。进食或注射葡萄糖后可终止发作。

在全身组织细胞中，脑、肾细胞，小肠黏膜上皮细胞等的能量来源于葡萄糖，尤其是脑组织中葡萄糖氧化供能几乎是惟一的能量来源，脑组织对脂肪和蛋白质的利用远远不及其他组织。另一方面，脑组织中糖原储存量极少，总量仅为1g，正常情况下脑组织每分钟需糖约60mg。一旦血糖降低，造成脑细胞供糖减少，细胞代谢障碍。因此，本病以神经系统症状为主要表现。

低血糖发生后，机体要维持血糖水平，代偿性加速肾上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促进糖原转化为葡萄糖。因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加。血糖迅速降低时，常以代偿性儿茶酚胺大量释放导致的交感神经兴奋症状为主要表现，出现饥饿感、颤抖、心悸、焦虑、大汗、恶心呕吐、苍白。

血糖缓慢降低时，以低血糖引起的神经精神症状为主要表现，出现思想不集中、思维迟钝、头晕头痛、视物模糊、行为异常、精神性格改变、昏迷、癫痫样抽搐、瞳孔对光反射消失和各种病理反射等。低血糖时通常大脑皮质首先受累，如低血糖持续存在，则中脑、脑桥和延髓相继遭受影响。低血糖的早期对脑细胞的损害是暂时性、可逆性的，如反复发作持续时间过长则可导致脑细胞严重损害，发生不可逆的病理变化。久病者常有智力、记忆力和定向力的障碍。为了防止发作，患者常长期多次进食，以致体重增加。　　2.诊断要点　　（1）定性诊断胰岛素瘤的诊断主要依据临床症状、实验室和影像学检查。1938年Whipple描述了胰岛素瘤典型的低血糖表现，即：有与低血糖相符的症状及（或）体征；发作时血糖浓度低；给予葡萄糖后症状或体征缓解。此称Whipple三联症，至今仍然是临床诊断的重要依据。

①血糖：健康人出现低血糖症状时的平均血糖浓度约为55mg/dl（3.0mmol/L），但在反复发生低血糖的患者中，这一阈值更低。而且，虽餐后动静脉血糖的浓度差对临床没有什么影响，但肘前静脉的血糖浓度要比动脉血糖（与维持大脑糖代谢有关）低1/3，因此时胰岛素大量分泌，血液流经前臂时大量葡萄糖被组织摄取。由于大脑还有其他能源（特别是酮体）可供使用，因而健康人（尤其是妇女和儿童）在较长时间禁食后，血糖浓度可降低，但不会出现症状和体征。由于上述原因，不能用一次的血糖值来确定低血糖诊断。

在未经胰岛素或胰岛素促分泌剂治疗的糖尿病患者中，用于证实Whipple三联症的血糖浓度，必须由可靠的实验室方法测定，而不能采用患者自行测定的血糖值。若血糖浓度明显降低而测定方法可靠，虽然没有症状和体征也不应忽视；这可能是“假性低血糖”，是由于采样后血细胞在血液中继续进行糖代谢所致。如血标本保存于不含糖酵解抑制剂的试管中且血浆（或血清）和血细胞未及时分离，即可发生此种假性低血糖，特别见于有红细胞增多、白细胞增多或血小板增多等情况的患者。

②血浆胰岛素：根据2009年美国内分泌学会发布的《成人低血糖症的诊断和治疗》临床指南，如出现低血糖症状及（或）体征，血糖＜55mg/dl（3.0mmol/L），胰岛素≥3.0μU/ml （18pmol/L）具有诊断意义。在低血糖时胰岛素不恰当的过度分泌，更能够反应胰岛素瘤的疾病特点。

③血浆胰岛素原：有些患者血浆胰岛素无明显升高，而胰岛素原升高，测定血浆胰岛素原/胰岛素有一定意义。正常人胰岛素原/胰岛素比值＜22%，约有85%~100%的胰岛素瘤患者高于此值，癌肿病例比值更高，常达30%~80%。根据上述指南，低血糖时胰岛素原≥5.0pmol/L具有诊断意义。

④血浆C肽：由于外源性胰岛素不含C肽，不会干扰C肽测定，故在用胰岛素治疗的糖尿病患者如同时怀疑胰岛素瘤，血浆C肽的测定有价值。根椐上述指南，低血糖时C肽≥0.6ng/ml（0.2mmol/L）具有诊断意义。

⑤激发试验：在临床症状不典型、入院后无低血糖发作等情况下，进一步行72小时饥饿试验及5小时或7小时OGTT。

72小时饥饿试验：患者晚餐后禁食，次晨8点测血糖。如无明显低血糖，则继续禁食并密切观察，每4小时或出现症状时测血糖。如仍不出现低血糖，则在禁食后12小时、24小时、36小时、48小时各加作2小时运动，以促进发作。有报道指出胰岛素瘤患者在进行饥饿试验过程中98%有阳性反应，若超过72小时无低血糖发作，则基本可以排除本病。

OGTT：胰岛素瘤患者长期自主而不规则地分泌大量胰岛素抑制了正常胰岛细胞功能，在给予糖负荷后正常胰岛细胞不能立即作出反应，肿瘤细胞对高血糖的刺激反应亦迟钝，使血糖耐量试验曲线呈高峰后移和下降缓慢现象。本试验对于典型病例的诊断价值不大。对于无低血糖发作非典型病例，部分患者可通过OGTT诱发低血糖。

胰岛素瘤引起的低血糖症状群易与反应性低血糖、癫痫、颅内病变等疾病混淆，诊断时应仔细询问病史，以免误诊。

（2）定位诊断术前准确定位可有助于手术方式的选择，可以使手术更为精确，短手术时间，减少并发症的发生，而且10%~20%的胰岛素瘤于术中探查时并不能被发现，因此不能忽视术前定位诊断的重要性。

①B超：B超检查时胰岛素瘤表现为低回声。但因胰腺位置较深，受肥胖、肠气干扰较大，且胰岛素瘤体积较小，致使B超检查定位困难且准确率低，其定位敏感性各研究报道不一，可达到36.8%~61.0%。

②CT：胰岛素瘤的典型CT检查表现为平扫呈等密度，增强扫描于动脉期呈均匀高密度。CT平扫时胰岛素瘤的密度与正常胰腺实质相似。因此，检出率较低，总体检出率文献报道不一，约为24.7%~55.0%。CT增强扫描是发现肿瘤并对其做出正确诊断的重要方法，有利于发现直径＜2cm的胰岛素瘤。King等发现，双相增强螺旋CT（DPSCT）可以检查出直径6~18mm的胰岛素瘤。双相增强螺旋CT扫描明显优于单相扫描，动脉相的敏感性更高，其诊断价值优于门脉相。而目前的胰腺灌注CT技术对于胰岛素瘤定位的诊断准确性则更高，可达95%以上。

③MRI：胰岛素瘤在MRI的表现为Tl加权相肿瘤较正常胰腺组织呈轻度的减弱信号，与周围胰腺组织信号差异不大，边界不清；而在T2加权相多呈高信号，边界清。目前，不同文献报道的MRI对胰岛素瘤检出率有较大差异，为31.6%~75.0%。

④超声内镜检查（ EUS）：EUS是将超声与内镜相结合的一种诊断技术。EUS是在内镜前端安装一个高频超声探头，经内镜通过十二指肠及胃体部进行腔内超声近距离探测。由于其高分辨率，且更加接近靶组织和器官，因此可对胰腺进行更为精确和细致的观察。其定位敏感性为57%~940/0，但有研究表明EUS不能发现直径＜0.75cm的肿瘤。EUS的诊断敏感性与肿瘤部位相关，Sotoudehmanesh等研究发现EUS诊断胰腺头、体、尾肿瘤的敏感性分别为92.6%、8.9%和40.0%。

⑤生长抑素受体闪烁显像（SRS）：SRS是内分泌肿瘤定位诊断的一种新技术。由于内分泌肿瘤多具有高亲和力的生长抑素受体，故可用核素标记生长抑素类似物，与生长抑素受体结合后，闪烁法测定生长抑素受体。其定位敏感性为31.30/0~50.0%。

⑥数字减影血管造影（DSA）：胰岛素瘤DSA主要表现为动脉期肿瘤区血管增多、扭曲和实质期的肿瘤染色灶。血管造影的敏感性为46.0%~84.6%，但对已经手术探查过或多发肿瘤的患者极易出现假阳性或漏诊；由于其为有创性检查，且相对于其他无创性影像学检查并无优势，目前临床已基本不用。

⑦经皮经肝门静脉采血测定胰岛素（PTPC）：PTPC是经皮经肝穿刺肝内门静脉，并将导管插入至脾静脉近脾门处，逐渐后退，分段取血，退至肠系膜上静脉汇合处，改变导管方向进入肠系膜上静脉分段取血，最后取门静脉血。分别测量胰岛素含量，将各段静脉血的测定值做一曲线，胰岛素升高的峰值所在的区域即肿瘤所在区域。该方法定位准确率较高，但因其具有创伤性及费用高、操作复杂，现在已经基本淘汰。

⑧术中定位诊断：包括手法触诊及术中B超（IOUS）检查等。术中B超由于IOUS排除了腹壁、肋骨和胃肠气体的干扰，图像比较清晰，敏感性可达90%~100%。该方法技术设备简单、可操作性强，是术中探查的首选。手法触诊与IOUS检查联合运用是胰岛瘤准确定位的最有效方法。

仅依靠组织形态学及病理鉴别胰岛素瘤的良恶性十分困难。目前主要根据肿瘤有无转移和周围组织、器官有无浸润以确定是否为恶性。

3.鉴别诊断

（1）内分泌疾病引起的低血糖

①糖尿病前期或早期：部分糖尿病前期或早期患者在食后3~5小时常有轻度自发性低血糖的临床表现，这是由于B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌高峰后延引起的。应改变生活方式，减轻体重，应用药物（如α葡萄糖苷酶抑制剂）可缓解糖尿病的发生。

②升糖激素分泌不足引起的低血糖：甲状腺功能减退、腺垂体功能减退症、Addison病等。这些疾病均会出现相应的临床表现，如甲状腺功能减退会出现全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、贫血等，腺垂体功能减退症会出现继发性肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退和性腺功能减退，Addison病会出现皮肤色素沉着以及乏力、体重下降和低血压。

（2）药物性低血糖胰岛素或胰岛素促泌剂、水杨酸盐、β受体阻断剂、奎宁等。随着糖尿病患者患病率增加，抗糖尿病药物应用日益增加，其中胰岛素制剂和磺脲类及非磺脲类促进胰岛素分泌剂的应用也急剧增多，在严格控制高血糖的目标要求下必然也出现低血糖症发生率增加。

（3）慢性肝病肝脏调节血糖功能不足，加之其对胰岛素灭活不足，导致空腹低血糖，血浆胰岛素水平正常或增高，见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全时。此外餐后高血糖，对糖耐量降低，也是肝硬化的最基本代谢障碍，故鉴别并不困难。糖原沉积病时也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖，多见于儿童，临床有肝脾显著肿大。

（4）自身免疫性低血糖本病是由于自身免疫，自身抗体作用而引起的空腹或反应性低血糖。它并非独立的疾病，而可发生在许多自身免疫性疾病中，如Graves病、SLE等，患者血中往往有胰岛素或胰岛素受体的自身抗体，血浆免疫反应性胰岛素特别高，但C肽或胰岛素原不高。这种患者往往可引起特别难治的空腹低血糖，这是由于胰岛素抗体结合了大量胰岛素，形成了无生物活性的复合物，并使胰岛素降解减少，当大量胰岛素与抗体解离时则引起血糖急剧下降，产生症状性低血糖。抗胰岛素受体抗体引起低血糖最初是在黑棘皮病患者中发现的，这种受体抗体可以通过封闭胰岛素与受体结合，阻碍胰岛素发挥生物效应而产生胰岛素抵抗，引起典型的抗胰岛素性高血糖，但偶尔也可以通过与胰岛素受体结合模拟胰岛素样作用而引起严重的空腹低血糖。有的患者高血糖与低血糖交替发作。本病诊断可根据血胰岛素抗体及胰岛素受体抗体测定结果，特别是有抗胰岛素受体抗体出现，则本病可确诊。文献报道，糖类皮质激素可缓解和治疗自身免疫性低血糖发作。

（5）胰腺外的肿瘤其低血糖的原因为肿瘤产生胰岛素样物质，或巨大肿瘤消耗过多的葡萄糖所致低血糖。Laurante等统计了220例胰外肿瘤引起的低血糖，其中间质瘤（多见的是纤维瘤，纤维肉瘤位于腹膜后和纵隔）占45%，肝癌占23%，肾上腺癌占10%，胃肠道肿瘤占8010，淋巴瘤占6%，其他（卵巢、肺、肾）占8%。

（6）胃切除后食饵性低血糖症因迷走神经功能亢进，促使胃肠激素刺激胰岛β细胞分泌胰岛素过多，从而导致急性低血糖症；为防治宜减少碳水化合物食品而多给予含脂肪和蛋白质较多的食物，甚至服抗胆碱药。

（7）功能性低血糖症也称神经原性低血糖症，主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态者，是低血糖状态的常见类型。患者并无手术史，常有疲乏、焦虑、紧张、易激动、软弱、易饥饿、颤抖，与多动强迫行为有关，可应用镇静药和少量多餐混合食品防治

【治疗原则】

1.手术

手术是治疗胰岛素瘤的有效方法。一经诊断应及早手术，以避免神经系统器质性损害。胰岛素瘤剜除术是最常用的手术方式。它适用于胰腺绝大多数部位，多发性胰岛素瘤亦适用。此法创伤小，并发症少，住院时间短，节约费用。对于瘤体紧邻主胰管或肿瘤较大者可根据情况采用胰腺部分切除术；除肿瘤发生胰头部，且高度怀疑恶性者，一般极少用创伤大的胰十二指肠切除术。对于胰体尾部定位明确，位置表浅的肿瘤，可行腹腔镜下胰岛素瘤摘除术，或胰腺体尾部切除术。

术后处理：肿瘤被完全摘除后，在正常胰岛分泌功能尚未恢复时，会出现一段时间的高血糖反应，必须予以处理。术后每日测定空腹血糖，确定是否需要使用胰岛素及其用量，直至血糖恢复正常，一般约需要5~7天。

2.内科治疗

内科治疗适用于以下情况：①解除低血糖症状。②作为术前准备。③已有转移而不能切除恶性胰岛素瘤患者。④拒绝手术治疗或手术有禁忌证的患者。⑤手术未找到腺瘤或切除手术不彻底，术后仍有症状者。

（1）饮食疗法少量多餐，可应用吸收缓慢的碳水化合物，以避免低血糖发作。

（2）抑制胰岛β细胞分泌的药物二氮嗪、氯丙嗪或苯妥英钠等。临床最多用的口服药是二氮嗪，这是非利尿类的苯噻嗪类药物直接作用于β细胞抑制胰岛素的释放和增加肾上腺素的分泌，可应用于治疗胰岛素瘤。

（3）皮质类固醇类药物对减轻症状有一定的效果，但由于常带来显著的副作用，不宜常规使用。

（4）生长抑素对二氮嗪（氯甲苯噻嗪）无效病例，可试用长效生长抑素类药物。

（5）化疗药物恶性胰岛素瘤由于恶性程度低临床经过相对良性，即使已有转移至肝和局部淋巴结的病例，其病程仍长达5~6年，故仍可考虑积极治疗。对高龄、体弱者不能手术的恶性胰岛细胞瘤患者，可采用链佐霉素，对β细胞有溶解特性。此药可以减少低血糖症发作的频率使肿瘤变小及患者存活时间延长。其次对恶性胰岛细胞瘤的治疗可试用氟尿嘧啶、光辉霉素（普卡霉素）等。