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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第十章慢性淋巴细胞白血病

作者:王泓日期:2014-06-18

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第十章慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，临床表现为淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、肝脾聚集，并累及淋巴系统以外其他器官。中位发病年龄在65岁左右。

【诊断标准】

（一）临床表现

（1）早期可无症状，患者常因查体偶然发现血象异常而被确诊。患者早期可出现疲乏、盗汗，晚期出现食欲减退、低热、消瘦、体重减轻、贫血等症状，易感染等症状。

（2）全身淋巴结肿大，肝、脾肿大，

（二）诊断标准

（1）血象：外周血B淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L，至少3个月。B淋巴细胞绝对值＜5×10⁹/L，存在淋巴细胞浸润骨髓所致的血细胞减少，也可诊断。

（2）外周血白血病细胞形态呈正常成熟小淋巴细胞，幼稚淋巴细胞＜5%。

（3）典型的免疫表型：淋巴细胞源于B系，CD⁺₅、CD⁺₁₉、CD⁺₂₃，CD^-₁₀、CyclinD1^-、FMC7^-。表面免疫球蛋白（slg）、CD₂₀和CD₇₉b弱表达。白血病细胞限制性表达Kappa或Lamda轻链。

（三）临床分期与预后

Binet分期				Rai分期	中位存活期（年）
分期	标准	危险度	分期	标准	中位存活期（年）
A B C	淋巴细胞增多+＜3个区域淋巴结组织肿大* 淋巴细胞增多+≥3个区域淋巴结组织肿大血红蛋白＜100g/L和或血小板＜100×10⁹/L**	低中高	0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ	仅有淋巴细胞增多淋巴结肿大肝大或脾大±淋巴结肿大血红蛋白＜110g/L* 血小板＜100×10⁹/L*	＞10 5-9 1.5-5

注：*淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L**一侧或双侧颈、腋下、腹股沟淋巴结各为一个区域，肝、脾各为一个区域，共计5个。

***除外溶血和其他原因所致的贫血或血小板减少。

【治疗原则】

（一）治疗指征

（1）进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

（2）巨脾（如左肋缘下＞6cm）或进行性或有症状的脾脏肿大。

（3）巨块型淋巴结肿大（如最长直径＞10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×10⁹/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

（5）淋巴细胞数＞200×10⁹/L，或存在白细胞瘀滞症状。

（6）自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）血小板减少（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

（7）至少存在下列一种疾病相关症状：

①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。

②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动）。

③无感染证据，体温＞38.0℃，持续2周以上。

④无感染证据，夜间盗汗1个月以上。

（8）患者意愿。

（9）临床试验。

符合上述任何一项即可开始治疗。不符合治疗指征的患者，每2～6个月随访，随访内容包括血象、临床症状、肝、脾、淋巴结肿大等。

（二）治疗前评估

治疗前必须对患者进行全面评估。初诊CLL患者必须进行以下项目的检查：

（1）病史和体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小。

（2）体能状态：如ECOG评分。

（3）B症状：盗汗、发热、体重减轻。

（4）血象检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等。

（5）血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、β₂-微球蛋白等。

（6）骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因。

（7） HBV检测。

（8）如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，行超声心动图检查。

（9）育龄女性妊娠试验。

（10）有条件者应尽可能进行FISH检测遗传学异常，以判断预后和指导治疗。

特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验；治疗前胸部、腹部、骨盆CT；生育和精子库相关问题的讨论等。

（三）一线治疗选择

1．无del （17p）或del （11q）患者的治疗推荐

（1）存在严重伴随疾病的虚弱患者：①苯丁酸氮芥±泼尼松。②环磷酰胺±泼尼松。③单用利妥昔单抗（RTX）。④皮质类固醇冲击疗法。

（2）≥70岁或存在严重伴随疾病的＜ 70岁患者：①苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。②环磷酰胺±泼尼松±RTX。③RTX。④FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）。⑤氟达拉滨。

（3）＜70岁或≥70岁但无严重伴随疾病患者：化学免疫治疗：①FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+ RTX）。②FR。③FC（氟达拉滨+环磷酰胺）。④氟达拉滨。⑤苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。⑥环磷酰胺±泼尼松±RTX。

2．伴del （17p）患者的治疗推荐

①FCR。②FR。③大剂量甲泼尼龙（HDMP） ±RTX。④FC。⑤氟达拉滨。⑥苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。⑦环磷酰胺±泼尼松±RTX。

3．伴del （11q） CLL患者的治疗方案

（1）≥70岁或存在严重伴随疾病的＜70岁患者：①苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。②环磷酰胺±泼尼松±RTX。③减低剂量的FCR。④RTX。⑤FR。⑥氟达拉滨。

（2）＜70岁或≥70岁但无严重伴随疾病患者：化学免疫治疗：①FCR。②FC。③氟达拉滨。④苯丁酸氮芥±泼尼松。⑤环磷酰胺±泼尼松。

4．细胞遗传学不明的初诊CLL患者的治疗方案

参照“无del （17p）或del （11q） CLL患者的治疗推荐”。

（四）复发、难治患者的治疗选择

1．无del （17p）或del （11q） CLL患者的治疗方案

（1）持续缓解＞2年：重复一线治疗方案。

（2）持续缓解＜2年且年龄≥70岁：①化学免疫治疗：减低剂量的FCR、HDMP±RTX。②苯丁酸氮芥±泼尼松。③环磷酰胺±泼尼松。④剂量密集RTX。⑤新鲜冰冻血浆十RTX。

（3）持续缓解＜2年且年龄＜70岁或年龄≥70岁无严重伴随疾病：①化学免疫治疗：FCR、CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱十泼尼松）±RTX、HyperCVAD/MA（环磷酰胺十多柔比星+长春新碱+地塞米松与大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替）±RTX、剂量调整的EPOCH±RTX、奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX；HDMP±RTX。②苯丁酸氮芥±泼尼松。③环磷酰胺±泼尼松。

2．伴del （17p） CLL患者的治疗方案

①CHOP±RTX。②HyperCVAD±RTX。③奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX。④HDMP±RTX。⑤新鲜冰冻血浆+RTX。⑥苯丁酸氮芥±泼尼松。⑦环磷酰胺±泼尼松。

3．伴del （llq） CLL患者的治疗方案

同无del （17p）或del （11q） CLL患者的治疗方案。

（五）造血干细胞移植

由于自体造血干细胞移植总生存并不优于化学免疫治疗，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是CLL的惟一治愈手段；但由于CLL主要为老年患者，仅少数年轻高危且有HLA相合供者的患者适合移植。建议适应证：①氟达拉滨耐药；对嘌呤类似物为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发。②具有p53基因异常的患者。③伴del（11q）的患者，治疗达PR的患者。④Richter综合征患者。

（六）并发症治疗

1．Richter综合征

弥漫大B细胞／霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。

2．自身免疫性血细胞减少症

激素是一线治疗，激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（ IVIG）、RTX、环孢素及脾切除等。

3．感染

感染的防治包括CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等方面。

（七）支持治疗

（1）反复感染的患者推荐IVIC维持IgG≥5g/L。

（2）每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。

（八）疗效标准

化疗结束后至少2个月评估疗效。疗效标准见下表。

完全缓解（CR）：达到下表所有标准，无疾病相关症状；不完全CR（CRi）:除骨髓增生未恢复正常外，其他符合CR标准；部分缓解（PR）：至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；疾病进展（PD）：达到任何1个A组或B组标准；复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后＜6个月PD；微量残留病（MRD）阴性：残存白血病细胞＜10^-4。

表10 -1 疗效标准

组别	CR	PR	PD
A组（反映肿瘤负荷）淋巴结肿大肝肿大脾肿大外周血ALC 骨髓 B组（反映造血系统功能） PLT HGB ANC	＜1.5cm 无无＜4.0×10⁹／L 增生正常，淋巴细胞＜0.300，无淋巴小结；增生低下则为CRi ＞100×10⁹/L ＞110g/L ＞1.5×10⁹/L	缩小≥50% 缩小≥50% 缩小≥50% 较基线降低≥50% ＞100×10⁹/L或较基线升高≥50% ＞110g/L或较基线升高≥50% ＞1.5×10⁹/L，或较基线升高50%	增大≥50% 增大≥50% 增大≥50% 较基线升高≥50% 较基线降低≥50%（CLL所致）较基线降低＞20g/L（CLL所致）