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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第十九章 血友病
作者:王泓 日期:2014-06-18
血友病是遗传性凝血因子Ⅷ（FⅧ）或凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺陷所致的出血性疾病。FⅧ缺陷称为血友病A（血友病甲），FⅨ缺陷称为血友病B（血友病乙），均为伴性隐性遗传，多为男性患病，女性为致病基因携带者，极少数女性患病。
【诊断标准】
（一）病史
约2/3的患者有明确家族史且符合X连锁隐性遗传规律。
（二）临床表现
1．出血
表现为轻微损伤及手术后过度出血，也可为自发出血。常见出血部位为关节、肌肉和深部组织，尤以关节出血最具特征性。也可发生消化道、泌尿道等内脏出血、鼻衄和口咽部出血。重型患者可出生后即发病，轻型和中型患者发病可较晚，甚至成年后发病。
2．出血的并发症
关节出血可致关节肿胀、疼痛，急性期活动受限。关节反复出血逐步损伤滑膜、软骨和骨骺，出现关节畸形、活动受限、强直、融合伴持续疼痛。长期制动或关节保护性屈曲，可致肌肉萎缩和挛缩。肌肉和深部组织出血引起血肿，可致疼痛。血肿压迫可致麻木、神经损伤、肌肉萎缩、肢体和脏器功能障碍和组织坏死。巨大血肿可破溃，经久不愈。同一血肿反复出血可形成假性肿瘤。急性出血或反复出血可致贫血。内脏出血、咽喉部出血和颅内出血等严重出血可致死。
（三）实验室检查
1．血象和血涂片
血小板计数正常，血小板形态无异常。
2．凝血象
凝血酶原时间（ PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原正常，活化部分凝血活酶时间（ APTT）延长且可被正常混合血浆纠正。
3．凝血因子活性
血友病A时FⅧ活性降低，血友病B时FⅨ活性降低。FⅧ活性或FⅨ活性＜1%为重型血友病，1%～5%为中型血友病，5%～40%为轻型血友病。
FⅧ活性降低，尤其是轻度降低和无家族史者，需检测出血时间、vWF抗原和瑞斯托霉素诱导等，除外血管性血友病。
APTT延长且可被正常混合血浆纠正而FⅧ活性和FⅨ活性正常，需检测FⅪ活性和FⅫ活性，除外遗传性凝血因子Ⅺ和Ⅻ缺陷。
APIT延长但不被正常混合血浆纠正者，需进一步检测，除外内源性凝血途径凝血因子的抑制物。
【治疗原则】
（一）一般原则
（1）关节出血发作时可采用RICE措施，即R（Rest，休息）、I（Ice，冰敷）、c（Compression，局部压迫）、E（Elevation，患肢抬高，休息并保持在功能位置）。
（2）避免使用可抑制血小板功能的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、布洛芬、吲哚美辛等。
（3）药物尽量口服，避免皮下和肌内注射药物。静脉穿刺后需充分压迫。
（4）避免外伤和手术，需在凝血因子替代治疗下行骨髓穿刺等有创性操作和手术。
（5）生育前进行遗传咨询，女性携带者争取行产前诊断。
（二）凝血因子替代治疗
1．控制出血的替代治疗
发生出血时应尽早输注凝血因子止血，以降低关节、组织和脏器功能受损的程度。应根据患者凝血因子基础值、出血严重度、出血部位、是否有抑制物、其他止凝血机制是否完善和凝血因子的半寿期制定治疗方案。
（1）血友病A:输注凝血因子Ⅷ浓缩物或重组人凝血因子Ⅷ。一般按输注1U/kg体重的FⅧ浓缩物或重组FⅧ约使患者循环血液中FⅧ：C水平提高2%估算单次输注量，即需要输注的FⅧ总量（U）=［希望达到的FⅧ：C水平（%）-患者当前血浆FⅧ：C水平（%）］×0.5×患者体重（kg）。FⅦ半寿期8～12小时，常需每日输注2次。一般应连续输注直至出血停止并消散。无条件使用FⅧ制剂时可输注冷沉淀物或新鲜冰冻血浆（ FFP）。
（2）血友病B：输注凝血酶原复合物（PCC）。按输注1U/kg体重的PCC约使患者循环血液中FⅨ：C水平提高1%估算单次输注量，即需要输注的PCC总量（U） =［希望达到的FⅨ：C水平（%） -患者当前血浆FⅨ：C水平（%）］×0.5×患者体重（kg）。FⅨ半寿期为12～24小时，可每日输注1次。一般应连续输注直至出血停止并消散。输注PCC需警惕血栓形成。无条件使用PCC时可输注FFP。输注FFP需考虑血浆容量，单次输注不宜超过10～15ml/kg体重。
2．手术期的替代治疗
治疗方案的制订除了应考虑患者凝血因子基础值、出血严重度、出血部位、是否有抑制物、其他止凝血机制是否完善和凝血因子的半寿期，还应考虑手术大小与部位，按前述方法估算单次输注量和给药间隔。手术前1～2天应进行凝血因子输注的有效性试验，指导剂量的制定。手术当日及术后第1天，大型手术的血中FⅧ：C或FⅨ：C水平一般应达80%～100%，中型手术应达60%～80%，小型手术应达40%～60%。从手术后第2天起酌情减量，替代治疗的疗程约7～14天。
3．预防治疗
有条件者可采用预防治疗，即定期输注凝血因子，预防出血或减轻出血发作的频度和程度。目前国内推荐小剂量预防治疗，即血友病A输注FⅧ制剂10～15 U/kg，2～3次／周，血友病B输注PCC 5～10U/kg，1～2次／周。
接受替代治疗的患者应定期检测FⅧ或FⅨ的抑制物，尤其是当输注凝血因子的效果降低或无效时。若出现抑制物，应给予相应治疗。
（三）辅助治疗
1．DDAVP
轻型血友病A有效，对血友病B无效。
2．止血药物
黏膜出血可酌情局部使用止血粉、凝血酶或明胶海绵等。纤维蛋白溶解抑制剂，如氨甲环酸和氨基己酸，对口腔、消化道等黏膜出血有效。纤溶抑制剂不宜与PCC同时使用，肉眼血尿者禁用。
3．肾上腺皮质激素
能改善毛细血管通透性、加速血肿吸收，急性出血时可每日口服泼尼松30～40mg，5～7天。
4．止痛药物
可以单用或联合使用扑热息痛、COX-2拮抗剂、鸦片类等对血小板功能无影响的药物以止痛。
5．物理治疗及康复训练
应于出血急性期过后及早在物理康复医师指导下进行，以促进吸收、消除肿胀、恢复关节和肌肉的功能。也适用于慢性血友病滑膜炎、关节炎和肌肉血肿。
6．放射性同位素滑膜切除术
适用于关节出血频率大于每半年3次以上的慢性血友病滑膜炎患者，以减轻关节出血。
7．关节修复术和关节置换术
用以改善关节功能。
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