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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——第二十四章异基因造血干细胞移植

作者:王泓日期:2014-06-18

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第二十四章异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植包括异基因骨髓移植、外周血造血干细胞移植和脐带血移植。

【适应证】

主要用于治疗白血病，此外也用于治疗其他恶性血液病如骨髓增生异常综合征、非恶性血液疾病如再生障碍性贫血、某些遗传性疾病如地中海贫血等。对于特定的患者，治疗方案选择和是否应该接受移植要结合患者疾病的危险度，患者本身的状况（如年龄）和具备的造血干细胞来源综合考虑。移植适应证不是一成不变的，在目前公认的现有治疗方法中，没有比移植更好的选择时才考虑进行造血干细胞移植，如药物治疗APL疗效好，APL已经不作为移植的适应证；因为有了伊马提尼，异基因造血干细胞移植已经不作为慢性髓性白血病的一线首选治疗方案，而当疾病进展为加速期或急变期时，在药物准备后还应该积极准备移植，甚至应尽早移植。因为减低预处理方案和非清髓预处理方案的应用，患者的年龄上限也不固定。本章讨论以急性白血病为主。

【移植前准备】

1．再确认移植适应证

对具有移植适应证的患者，复习全部病史和治疗过程，再确认移植的适应证。了解既往脏器功能和感染情况，确定无严重脏器功能损害、无活动性传染病和活动性感染，并确定无移植的禁忌证。

2．再次评估原发病确认移植的时机是适当的

患者骨髓细胞检查，免疫分型监测残留白血病细胞，肿瘤标志基因或wT1检查；特别注意有无髓外白血病浸润，脑脊液检查，必要时摄片。寻找移植后可以作为微小残留病的指标，如：血型、染色体、融合基因、免疫分型等。

3．完善组织配型

患者及自愿捐献造血干细胞者进行HLA配型，非血缘供者配型以高分辨监测为准，脐带血移植可以采用中分辨的结果，常规移植要求供受者HLA完全或大部分相合。配型不合的亲缘供者要通过父母或同胞配型明确为半倍体相合。

4．选择恰当供者

原则上应首先考虑HLA相合的同胞供者，然后可考虑HLA相合的非血缘供者、脐带血或配型不合的亲缘供者。当患者不具备配型相合的同胞供者时，供者的选择要和患者充分沟通，根据病情和对移植风险的认知一起做出决定。

5．移植前患者和供者查体

（1）各系统全面地检查，以下为建议的必查检查项目，如有必要可以增加：

①供者和受者共同项目：血尿便常规，生化全项（包括肝功能、肾功能、血糖）；电解质；凝血分析；肝炎病毒：甲型肝炎病毒抗体（ HAV）、乙型肝炎抗体（HBV）、丙型肝炎（ HCV）必要时检测HBV - DNA和HCV - RNA；巨细胞病毒（CMV）抗体和EB病毒（EBV）抗体；HIV抗体；梅毒螺旋体抗体；育龄妇女尿妊娠反应试验；ECG。

②受者项目：肺功能，腹部B超，超声心动（ UCG），肺CT，头颅核磁共振（MRI）。

③供者项目：胸片，供者骨髓检查。

（2）彻底治愈局部感染灶：请相关科室评估并协助清除潜在的感染灶，如：口腔科、五官科、肛肠外科等。

（3）如果采用放疗方案，请放射科医师会诊完成照射前的测量。

6．患者签字

在充分知情同意的基础上，患者签署书面的移植知情同意书，供者签署造血干细胞捐献知情同意书，患者指定的病情告知委托人签字等同于患者本人签字。不满18岁或智障的患者或供者需要监护人签署。

7．告知患者家属注意事项

移植是一个系统工程，带来希望也充满风险，投入也大，需要患者及其家属的充分配合，应该让患者和家属了解每个步骤和环节的注意事项，以做好各方面的支持和配合。

8．术前准备

根据预计的采集骨髓量，储存400～800ml，4℃储存，供采集骨髓时回输。

【入洁净室后的处理】

口服肠道除菌剂，低菌饮食，药浴，深部静脉置管，开始预处理。

【预处理】

（一）常规预处理方案

最常应用两种：全身照射+环磷酰胺方案（ TBI/Cy）和马利兰／环磷酰胺方案（ BuCy）。根据患者的情况和各单位的经验，可以分次全身照射或加用其他的化疗药物。

（二）预处理方案的实施

（1）全身放射或分次放射前，禁食，静脉注射地塞米松5mg，预防用中枢性止吐药物如恩丹西酮，根据需要还可以重复应用，适当补液。

（2）化疗前给予预防性中枢止吐药，根据需要可以重复。应用大剂量环磷酰胺前后和用药过程中，充分水化碱化并强行利尿。环磷酰胺加入100～250ml液体中，30～60分钟注入，用美司那中和环磷酰胺的代谢产物丙烯醛，用量为环磷酰胺的100%～160%，分3次静脉注射，在环磷酰胺0、4、8小时应用。环磷酰胺之前4小时开始补液，补液3000ml/（m²·24h），用碳酸氢钠碱化尿液使尿pH在7以上。用马利兰之前口服苯妥英钠预防药物性癫痫发作。

（3）预处理期间的监测：记录出入量，保持出入量平衡；监测肝肾功能，电解质，每2～3天检查1次；大剂量化疗时最好做持续心电监测，必要时做心电图。用ATG时最好检测血压。

【骨髓采集、处理及回输】

（一）骨髓的采集

麻醉方式可以为持续硬膜外或腰麻或全麻。采集的部位根据采集量的多少可以仅采集髂后上嵴，或髂前和髂后均采集，应多点多部位尽量分散部位穿刺，每次不宜抽取太多以免骨髓稀释。采集量视移植方式（骨髓移植或骨髓加外周血干细胞移植）而异，一般为700～1000ml，有核细胞约3×10⁸/kg（患者体重）。并采用肝素或ACD抗凝。采集过程中回输供者自己储备的血。采集物单个核细胞计数，并送CD₃₄计数，干细胞培养。

（二）骨髓的处理

供者和患者血型不合时应该去除骨髓中的红细胞或血浆后再输注，否则可以导致严重溶血。ABO血型主要不合时，采集后的骨髓血可以采用羟乙基淀粉沉降红细胞。ABO小不合时，监测血型抗体，当抗体效价＞1: 256时，可以离心去除部分或全部血浆。

（三）骨髓回输

采集后的骨髓尽早输给患者，如果遇到异地取髓或骨髓需要处理的情况，也要争取在骨髓离体后12～24小时内输入。输前给与地塞米松3～5毫克，肝素用量较多时酌情予鱼精蛋白中和，ACD用量多时可以静脉补钙。

（四）外周血干细胞的动员和采集

供者皮下注射G-CSF，通常用5～10μg/（ kg·d），分1～2次应用，连续4～6天；血细胞分离机采集，G-CSF应用后4～6天采集，每次循环血量为体内总液量的2～3倍，采集的单个核细胞为（4～5） ×10⁸/kg以上。

【干细胞回输后的处理方法】

（一）检查

（1）血象：中性粒细胞连续3天大于0.5×10⁹/L，为植活；从预处理开始到植活的期间每天监测血象，植活后根据是否需要输注血小板每隔1～3天检查血象；每周2次肝肾功能和电解质，需要时可以增加；每周1次尿便常规，当有感染症状时作相应部位的培养；发热时，取血培养连续2次，并检查插管处、肛周及口腔，行咽痰尿便培养。血流感染的患者在用抗生素72小时后重复做血培养。

（2）骨髓穿刺：移植后1个月，2个月，3个月，6个月和12个月行骨髓穿刺检查，了解白血病残留的水平和供者植入的情况。

（3）环孢A浓度监测：应用环孢A4～5后天查血药浓度，每周1次，根据结果调整用量，使谷浓度维持在150～250ng/L；根据病情酌情延长间隔。

（4）植活标志检查：移植后1个月，送细胞遗传学，HLA，指纹图检查，每周监测血型抗体滴度，以了解血型的转变情况和输血的血型。

（5）血CMV检测，如果有条件检测EBV - DNA。

（6）其他检查根据病情需要。

（二）支持疗法

（1）血小板低于（15～20） ×10⁹儿或有出血倾向时，输注血小板；血红蛋白低于60 g/L或贫血症状明显时，输压积红细胞。所有血制品需要辐照。

（2）注意水电和酸碱平衡。

（3）静脉补营养：在患者不能进食期间，补充复方氨基酸，脂肪乳剂和各种维生素，并补充足够的热量。

（4）其他对症治疗措施：腹胀时不建议用胃肠动力药物，发热时不建议用解热止痛药物。

（三）并发症防治

严格无菌处理，全面详细的体格检查，及时发现问题，结合试验室结果，予以相应治疗。

1．感染

口服肠道消毒剂，体温大于38℃时，根据药敏及经验治疗予以抗生素治疗，在粒细胞缺乏期间的感染要尽早采用广谱的强效的抗生素进行经验治疗，首选碳氢霉烯类抗生素或头孢比肟加氨基糖苷类；48～72小时无效加用针对MRSA/MRSE的糖肽类抗生素；72～96小时无效加用抗真菌药物，可以选用伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑或棘白霉素类等中的一种，如卡泊芬净或米卡芬净。在经验型治疗的同时，要注意寻找感染源和感染灶，根据临床提示选择CT检查或核磁共振检查的部位，检查ESR，CRP，G/GM试验，一旦确定病原菌，调整为针对性治疗．如果血流感染，应该复查血培养以明确病原菌是否清除，还应注意有无迁徙性感染病灶，最好做超声心动和腹部B超。如果怀疑深静脉导管感染，抗生素疗效不佳，或培养为MRSA/MRSE或真菌时往往需要拔除插管。

2．急性移植物抗宿主病（ GVHD）

（1）预防：一般用短程MTX/环孢A/+霉酚酸酯。环孢A剂量静脉滴注，每12小时1次，每次滴注时间不短于2小时，胃肠道症状消失后改为口服，浓度150～250ng/L。短程MTX，一般+1，+3，+6或+11，MTX，15mg/m²，之后10mg/m²。霉酚酸酯一般为小剂量，植活后停用。移植后环孢A预防GVHD的疗程一般为移植后6个月，配型不合的亲缘供者移植延长至移植后9～12个月，如果是高危患者酌情缩短疗程，SAA患者服环孢A时间延长至于12个月。环孢A减停的速度大约为每周25 mg。当肝肾功能同时异常或肾功能异常，药物毒性的可能大，需要减量。

（2）一旦诊断为急性GVHD，需要明确累积的器官和程度及GVHD的级别。一线治疗为甲基泼尼松龙1～2mg/kg，分2次静脉应用，病情控制后减停。如果疗效不满意或激素依赖，加用抗Tac抗体。充分规范的抗GVHD措施疗效不满意时要注意鉴别诊断。

3．静脉阻塞性疾病

VOD的预防一般采用前列腺E₁或小剂量肝素持续静点。

4．间质性肺炎的预防和治疗

（1）预防：预处理期间应用可以用DHPG短时间预防，移植后定期常规监测，如果检测为阳性进行抢先治疗。大蒜静脉点滴。

（2）治疗：CMV血症采用DHPG或磷甲酸钠治疗，病毒检测连续2次阴性后停用；如果为CMV病，足量抗病毒药物诱导治疗2～3周，以后维持半量或每周5天维持治疗2～4周。可以加用丙种球蛋白。

5．慢性GVHD的诊断和治疗

发生在100天后的GVHD称为慢性GVHD，要明确累积的组织和程度，分为局限和广泛，后者有轻、中、重之分。治疗采用皮质激素加环孢素或普乐克复，二线治疗药物：霉酚酸酯、依木兰、MTX、青霉胺、沙利度胺等。