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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——附录二血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则

作者:王泓日期:2014-06-18

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附录二血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则

（第三次修订讨论稿）

侵袭性真菌病（ invasive fungal infection，IFI）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，并参照欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组（ EORTC/IF- ICG）和美国真菌病研究组（MSG）有关标准^［1，2］，对我国原有侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则^［3］，进行了再次修订，继续保留确诊（ proven）、临床诊断（probable）及拟诊（ possible）的分层诊断体系，并新增加了抗真菌治疗的分级预防和疗效判断标准，具体如下。

第一节诊断标准

一、确诊IFI

（一）深部组织真菌感染

1．霉菌

相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。

2．酵母茵

从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

3．肺孢子茵

肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

（二）真菌血症

血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

二、临床诊断IFI

至少符合1项宿主因素（见附1），且可能感染部位符合1项主要（或2项次要）临床标准（见附2）和1项微生物学标准（见附3）。

三、拟诊IFI

至少符合1项宿主因素（见附1），且可能感染部位符合1项主要（或2项次要）临床标准（见附2）或1项微生物学标准（见附3）。

附1．宿主因素：

（1）中性粒细胞减少：中性粒细胞计数＜0.5×10⁹/L，且持续10天以上。

（2）体温＞38℃或＜36℃，且存在下列任何1种易感因素：①之前60天内出现过长期中性粒细胞减少（10天以上）。②之前30天内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂。③侵袭性真菌感染病史。④患者同时患有艾滋病。⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征。⑥长期使用类固醇激素（3周以上）。

附2．临床标准：分为主要标准和次要标准。

（1）下呼吸道感染：主要标准：CT检出以下任何1种渗出征象：光晕征；新月形空气征；实变区域内出现空腔。次要标准：下呼吸道感染症状（咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困难等）。

（2）鼻及鼻窦感染：主要标准：影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染（窦壁侵蚀，或感染突入邻近部位，及颅骨基底部位的广泛破坏）。次要标准：①上呼吸道症状（流涕、鼻塞等）。②鼻溃疡、鼻黏膜结痂、鼻衄。③眶周肿胀。④上颌窦压痛。⑤硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。

（3）中枢神经系统感染：主要标准：影像学检查提示中枢神经系统感染（从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎、颅内脓肿或梗死等）。次要标准（脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞）：①局灶性神经症状和体征（包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等）。②精神改变。③脑膜刺激征象。④脑脊液生化学检查和细胞计数异常。

（4）持续发热超过96小时，合理的广谱抗生素治疗无效，为以上各类疾病的临床次要标准。

附3．微生物学标准：①痰或支气管肺泡灌洗液培养呈霉菌（包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌或放线菌属）或新型隐球菌阳性。②鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性。③痰或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查发现霉菌或隐球菌。④支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原（半乳甘露聚糖检测、GM试验）阳性。⑤血液中（1，3） -β-D葡聚糖检测（G试验）阳性。⑥血中隐球菌抗原阳性。⑦无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现真菌。⑧未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型。⑨血培养呈酵母菌阳性。⑩肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中（血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）多次培养无任何致病细菌。

第二节治疗原则

与IFI的分层诊断相对应，其治疗也分为：预防治疗（antifungal prophylaxis）、经验治疗（ empirical antifungal therapy）、抢先治疗（preemptive antifungal therapy）和确诊后治疗。依据使用药物的多少，也可分为单药治疗与联合治疗。

一、预防治疗

指在IFI的高危患者中，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生。适合进行预防治疗的患者群包括：接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量糖皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者以及重症再生障碍性贫血患者等。预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如造血干细胞移植后患者造血重建后、重症再障患者白细胞恢复2.0×10⁹/L以上，可终止预防。预防治疗推荐的药物是伊曲康唑和氟康唑，而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。

真菌感染的再次预防（secondary antifungal prophylaxis，SAP）是指对既往有确诊或临床诊断IFI病史的血液系统疾病患者．在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受免疫抑制剂治疗（如再次化疗）或造血干细胞移植时，给予更为广谱的抗真菌药物以预防真菌感染的复发。再次预防的起始时间为巩固化疗前1～2天、预处理开始时（移植前8～10天）。结束时间为化疗后患者粒缺状态恢复（中性粒细胞＞0.5×10⁹/L）；移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。可选择既往抗真菌治疗有效的药物，包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B。

二、经验治疗

IFI的临床表现无特异性且病原体检出需要一定时间，故早期确诊常较困难，而延误治疗常会增加患者的死亡率，因此经验治疗显得尤其重要。患者在免疫缺陷、长期应用激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗96小时无效者，或者起初有效但3～7天后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗。

经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物，如伊曲康唑^［4］、两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。由于近年来血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的IFI中，曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所下降，氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，而应综合考虑药物价值／效能比及患者的具体情况选择药物。

推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净。

三、抢先治疗

抢先治疗多是指针对临床诊断IFI患者的治疗，这主要得益于真菌实验室诊断技术的完善和普及，尤其是高分辨CT、GM试验和G试验的广泛应用，多数学者认为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有效，应大力提倡推广。其药物应依据推测的可能致病菌，综合药物价值／效能比及患者的具体情况选择。在临床诊断IFI的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。

推荐抢先治疗药物：根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B和氟康唑。

四、确诊后治疗

指针对确诊IFI患者进行的治疗。由于确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值／效能比及患者的具体情况选择用药。

五、联合治疗一般IFI多采用单药治疗，而近年来由于：①单药标准治疗失败或不能耐受。②多部位、多株耐药真菌感染的增多。③为扩大经验性治疗中抗真菌谱的覆盖范围并增强疗效，联合治疗方案的应用也逐渐增多。较为合理的方案有两性霉素B与5氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的联合。由于目前联合治疗多基于体外和动物试验，且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等。

六、抗真菌治疗疗程

目前对IFI的疗程尚无统一标准，多认为应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后，对于真菌血症患者，一般治疗大约2～3周；对于确诊或临床诊断IFI的患者常需治疗数月。

第三节疗效评判

一、抗真菌治疗的总体评判标准^［5］

（一）有效

1．完全缓解（complete response，CR）

患者在观察期内存活，IFI相关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。对于侵袭性念珠菌病／念珠菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少4周；而侵袭性霉菌病则为初始治疗后6周，若初始治疗无效而换用其他药物进行挽救治疗（ salvage therapy）则应观察至12周。

2．部分缓解（partial response，PR）

患者在观察期内存活，IFI相关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在25%以上），微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物（只包括GM试验），其检测值连续2次低于诊断界值。

（二）无效

1．稳定（ stable response，SD）

患者在观察期内存活，IFI相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。

2．疾病进展（ progression of disease，PD）

临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化，影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。

3．死亡（dea恤）

与IFI直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

二、各种确诊IFI患者的疗效评判标准

（一）侵袭性念珠菌感染和念珠菌血症

1．完全缓解

患者在观察期内存活，疾病相关的症状和体征、影像学异常全部消失；且血液中（念珠菌血症患者）或原感染部位再次或反复活检（如脑脊液）证实真菌清除；对于再次培养困难（如内脏器官感染）的患者，则要求所有真菌感染的症状和体征以及影像学异常全部消失。

观察期为抗真菌治疗开始后至少4周，对于内脏器官感染患者（如心内膜炎、脑膜炎等）则需观察至12周。间隔4周后若患者再次出现非特异的症状及体征（如发热），且血或新的无菌部位标本培养阳性才能判定为复发。

2．部分缓解

患者存活，疾病相关的症状和体征、影像学异常有所改善，且血液中（念珠菌血症患者）或原感染部位再次或反复活检（例如脑脊液）证实真菌清除；如再次培养困难，则患者存活且所有真菌感染的症状和体征以及影像学异常均改善或稳定。对于肝脾念珠菌病患者，需退热且影像学稳定。念珠菌DNA的聚合酶链反应检测（PCR）及G试验不能用作疗效判定。

3．稳定

患者存活且真菌感染的症状和体征无改善，且持续可从血液或其他无菌标本中分离出念珠菌；如果再次培养困难，影像学稳定应判定为疾病稳定。

4．疾病进展

临床上伴有病情恶化，持续可从血液或或其他无菌标本中分离出念珠菌病原，且疾病相关的症状和体征加重或恶化（如感染性休克、血行播散的皮肤念珠菌病等）；或新发感染病灶，或原感染部位的影像学加重（如发现慢性弥散性念珠菌病）。

5．死亡

与IFI直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

（二）侵袭性霉菌病

1．完全缓解

患者在观察期内存活，疾病相关的症状和体征、影像学异常全部消失，或只存在持续的瘢痕或术后的影像学改变；同时再次培养证实感染部位的病原菌清除（如上腭、鼻窦或皮肤的霉菌感染病灶）。

2．部分缓解

患者存活，疾病相关的症状和体征有所改善，且影像学改善病灶直径缩小25%以上；且再次培养证实感染部位的病原菌清除（如上腭、鼻窦或皮肤霉菌感染病灶）。

对于影像学稳定（病灶直径缩小＜ 25%）的患者，全部临床症状和体征缓解可判定为部分缓解。影像学稳定，感染部位活检（如肺活检）证实无菌丝且培养阴性可判定为部分缓解。

3．稳定

患者存活，真菌感染的症状和体征无改善；且影像学稳定，或持续可从感染部位分离出霉菌或镜检可见菌丝。

4．疾病进展

疾病相关的症状和体征加重或恶化；且新发感染病灶或原感染部位的影像学加重；或可持续从感染部位可分离出霉菌。

5．死亡

与IFI直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

（三）隐球菌性脑膜炎

1．完全缓解

符合以下全部标准：患者在观察期（开始治疗后至少10周）内存活，疾病相关的症状和体征全部缓解；脑脊液中病原菌清除；隐球菌血症患者血中病原菌清除；其他感染部位的培养证实病原菌清除；影像学改善或稳定。

2．部分缓解

符合以下全部标准：患者存活，疾病相关的症状和体征有所改善；脑脊液中病原菌清除；隐球菌血症患者血中病原菌清除；其他感染部位的培养证实病原菌清除；影像学改善或稳定。

3．稳定

患者存活，真菌感染的症状和体征无改善；持续脑脊液或其他感染部位标本培养阳性。

4．疾病进展

疾病相关的症状和体征加重或恶化；持续脑脊液或其他感染部位标本培养阳性；或影像学出现新发病灶或原有病灶加重。

5．死亡

与IFI直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

（四）组织胞浆菌病

1．完全缓解

患者观察期（开始治疗后至少12周）内存活，疾病相关的症状和体征、影像学异常全部缓解（包括只存在持续的瘢痕或术后影像学改变）；再次培养（如血和脑脊液）证实病原菌清除。如果感染部位难以取样，则血清或尿的组织胞浆菌抗原清除可判定为完全缓解。

2．部分缓解

患者存活，疾病相关的症状和体征、影像学异常有所改善；且再次培养（如血和脑脊液）证实病原菌清除。如果感染部位难以取样，若血清或尿中的组织胞浆菌抗原水平在治疗的前3个月中下降50%以上可判定部分缓解。

3．稳定

患者存活，真菌感染的症状和体征无改善；且影像学稳定并感染部位标本持续培养阳性，或如果感染部位难以取样并培养，血清组织胞浆菌抗原水平在治疗的前3个月中下降不足50%。

4．疾病进展

疾病相关的症状和体征加重或恶化；且影像学出现新发病灶或原有病灶加重；或如果感染部位难以取样并培养，血清组织胞浆菌抗原水平在治疗的前3个月中上升超过20%可认为疾病恶化。

5．死亡

与IFI直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

三、评价药物经验治疗疗效的指标^［6］

（1）开始抗真菌治疗至停药后7天内新发真菌感染（突破性真菌感染，break- through fungal infection）的发生率。

（2）开始治疗至停药后7天内患者的生存率。

（3）治疗期间因药物副作用或缺乏疗效导致停药的比例。

（4）治疗期间的退热率。

（5）确诊或临床诊断的IFI（基线真菌感染，baseline fungal infection）在治疗结束时完全或部分缓解（有效）的比例。

第四节疾病各论

一、念珠菌感染（念珠菌血症和播散性念珠菌感染）

1．念珠茵血症

选用伊曲康唑静脉注射液，或采用卡泊芬净或米卡芬净。对于既往没有进行唑类药物预防或确诊为除克柔和光滑以外的念珠菌感染患者可选用氟康唑，对于病情进展或确诊为克柔或光滑念珠菌感染的患者应选择两性霉素B或卡泊芬净、米卡芬净。对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者可改为伊曲康唑口服液治疗。对两性霉素B无效或无法耐受者，可改用两性霉素B脂质体或卡泊芬净、米卡芬净。

2．肝脾念珠菌病

对临床稳定、没有中性粒细胞减少的患者使用伊曲康唑静脉注射液。治疗无效或不稳定的患者，可选两性霉素B、伏立康唑、或卡泊芬净、或米卡芬净。

3．念珠菌性脑膜炎／脓肿

可选用伏立康唑、氟康唑或两性霉素B，加或不加5-氟脲嘧啶，对于脓肿患者可手术干预。

4．泌尿生殖系统念珠茵病

伊曲康唑静脉注射液或氟康唑。治疗无效者可使用两性霉素B或卡泊芬净、米卡芬净。

二、曲霉菌感染

确诊曲霉菌感染可选择两性霉素B，或伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净治疗。两性霉素B是传统标准治疗药物，但与上述其他药物相比，存在较大的肾毒性且耐受性较差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净对曲霉菌感染具有和两性霉素B同等的疗效，安全性和耐受性较两性霉素B好。同时伊曲康唑和伏立康唑均有口服制剂，可用于序贯治疗。也可根据患者病情选用米卡芬净治疗。

三、新型隐球菌感染

隐球菌感染在血液病／恶性肿瘤患者中较少发生，但可在T细胞缺陷或在接受CD₄淋巴细胞消耗性治疗后的患者中出现。隐球菌脑膜炎的治疗建议联合使用两性霉素B和5-氟脲嘧啶，症状控制后使用氟康唑进行维持治疗，疗程长短应当考虑患者的个体免疫状态。两性霉素B联合5-氟脲嘧啶治疗（包括联合治疗后单用氟康唑维持）较单药治疗有明显优势，如果联合治疗无效，可单用氟康唑800mg/d或更高剂量。如果患者无法耐受初始联合治疗，可选用两性霉素B脂质体。

四、毛霉菌感染

毛霉菌感染的药物治疗应选择两性霉素B，若累及中枢神经系统或鼻窦，可考虑手术干预以降低病死率。

五、肺孢子菌肺炎

可选择复方磺胺甲唑（ SMZco）（磺胺甲基异噁唑／三甲氧苄氨嘧啶），疗程为2周或更长；在艾滋病患者需同时用高效抗逆转录病毒治疗。在CD⁺₄细胞恢复至＞0.35×10⁹/L前，继续用SMZco预防复发。如不能口服SMZco可用静脉注射，如对磺胺过敏可用喷他脒，也可选用卡泊芬净。肺孢子菌肺炎的疗程常为2～3周，评估SMZco无效常需要观察4～8天才能判断。

六、手术干预

下列情况可能需要手术干预^［7］：①急性咯血。②为了获得组织学诊断。③预防已有累及血管的真菌病灶出血。④去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发。

中国侵袭性真菌感染工作组名单：上海复旦大学附属华山医院感染科（翁心华）、北京协和医院感染科（王爱霞）、上海交通大学附属瑞金医院血液科（沈志祥）、北京大学人民医院血液科（黄晓军）、中国医学科学院血液病医院（韩明哲）、哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军）、苏州大学附属第一医院血液科（吴德沛）、南方医科大学南方医院血液科（孟凡义）、北京协和医院检验科（徐英春）、北京医院检验科（张秀珍）、四川大学华西医院血液科（刘霆）、浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心（黄河）。

参考文献

【1】 Ascioglu S，Rex J H， de Pauw B， et aL Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an inter-national consensus． Clin Infect Dis， 2002， 34: 7-14．

【2】 Pauw B．D．，Walsh T．J．，Donnelly J．P．，et al．Revised Defirutions of Invasive Fungal Disease from the European organization for Research and Treatment of Cancer/lnvasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Myco- ses Study Group （EORTC/MSG） Consensus Group． Clin Infect Dis， 2008； 46:1813-821．

【3】中华内科杂志编辑委员会，血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版），中华内科杂志，2007年，第46卷，607-610．

【4】纪宇，黄晓军，伊曲康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染的多中心回顾性分析，中华内科杂志，2008年，第47卷，1022 -1025．

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【6】 Walsh T．J．，Pappas P．， Winston D．J．，et al．Voriconazole compared with liposomal amphotericin Bfor empirical antifungal therapy in patients with neutropema and persistent fe-ver．N Engl J Med 2002； 346: 225 -234．

【7】 Böhme A， Ruhnke M， Buchheidt D， et al． Treatment of invasive fungal infections in cancer patients-Recommendations of the Infectious Diseases Working Party （AGIHO） of the German Society of Hematology and Oncology（DGHO）， Ann Hematol， 2009， 88 （2）: 97-110．