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【医疗】神经内科医疗诊疗规范——第二篇常见神经系统疾病诊疗常规 第九章 神经系统遗传性疾病
作者:王泓 日期:2014-06-17
遗传性共济失调（hereditary ataxia）是指由遗传因素所致的以共济失调为主要临床表现的一大组中枢神经系统变性疾病。其临床症状复杂，具有高度的遗传异质性，分类困难，但具有遗传背景、临床上以共济失调和病理上以脊髓小脑变性为主要特征等共同特性，另外，除了脊髓、小脑及其传导纤维受累以外，常常还累及周围神经（包括脑神经、脊神经及自主神经）、脑干、基底节、丘脑及下丘脑和大脑皮层等部位。传统的分类主要依据受累的部位，分为脊髓型、脊髓小脑型和小脑型。根据发病年龄、临床特征、遗传方式和生化改变的分类已被广泛接受。在遗传方式上有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X染色体隐性遗传，少数散发，一般有遗传早显现象。常染色体显性遗传小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）的病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，又称为脊髓小脑性共济失调（spinocerebella ataxia，SCA），是遗传性共济失调的主要类型。
脊髓型共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）呈常染色体隐性遗传，是由位于9号染色体长臂基因缺陷所致。95%以上的病人有该基因第18号内含子GAA异常扩增，正常人GAA重复42次以下，病人为66～1700次GAA重复，基因产物Frataxin蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体的内膜，其缺陷可导致线粒体功能障碍而发病。人群患病率为2/10万，男女均受累。近亲结婚发病率高。主要的病理改变在脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。主要临床特征是肢体进行性共济失调，双下肢腱反射消失，病理征阳性，深感觉异常等，常伴有发音困难、脊柱侧突、弓形足和心脏损害等。
【临床表现】
通常8～15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者。首发症状为双下肢共济失调、行走不稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；继而发展到双上肢共济失调、动作笨拙、取物不准和意向性震颤；常有言语不清或暴发性语言、视听力减退、反应迟钝。查体可见水平眼震，垂直性和旋转性眼震较少，双下肢肌无力，肌张力低，跟膝胫试验和闭目难立征阳性，下肢音叉振动觉和关节位置觉减退是早期体征，后期可有Babinski征、肌萎缩。骨骼异常为本病特征之一，大部分病例有脊柱侧弯畸形及／或弓形足；心肌受累也是本病的重要特征，表现为心律紊乱、心脏杂音；另外还可见视神经萎缩、糖尿病等.通常起病15年后不能行走。
【辅助检查】
1.骨骼X光检查可见骨骼畸形；CT或MRI检查示脊髓变细，小脑和脑干受累较少；
2.心电图常有T波倒置、心律紊乱及传导阻滞；超声心动图示心室肥大；视诱发电位波幅下降；
3.脑脊液蛋白正常；
4.DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。
【诊断】
儿童或少年期起病，逐渐从下肢向上肢发展，出现进行性共济失调、眼震、下肢腱反射消失和Babinski征阳性；MRI显示脊髓萎缩，则不难诊断。如有脊柱侧凸，弓形足，下肢振动觉、位置觉消失，心脏损害及FRDA基因GAA异常扩增，可确定诊断。
【鉴别诊断】
需与腓骨肌萎缩症、脱髓鞘性疾病等鉴别。
【治疗】
目前尚无特效治疗，轻症病人给予支持疗法，进行功能锻炼，重症者可手术矫治弓形足等畸形。
脊髓小脑性共济失调（SCA）是遗传性共济失调的主要类型，其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调。SCA有共同的突变机制，即外显子中CAG拷贝数异常扩增，产生多聚谷氨酰胺链，获得新的毒性功能，共同的突变机制也是造成SCA各亚型的临床表现雷同的原因。然而，SCA各亚型的临床表现仍有差异，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有视网膜色素变性，病理损害的部位和程度也有所不同，这提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用之外，可能还有其它因素参与发病。SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点，如SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束；SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。
【临床表现】
SCA是高度遗传异质性疾病，各亚型的症状相似，交替重叠。一般在30～40岁隐袭起病，缓慢进展，但也有儿童期及70岁起病者。首发症状多为下肢共济失调、走路摇晃、突然跌倒、发音困难；继而出现双手笨拙及意向性震颤，可见眼震、眼慢扫视运动阳性、痴呆和远端肌萎缩；检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和振动觉、本体感觉丧失等。均有遗传早显现象，即在同一SCA家系中发病年龄逐代提前，症状逐代加重，是SCA非常突出的表现。一般起病后10～20年患者不能行走。
【辅助检查】
1.头颅CT或MRI示小脑和脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩；
2.脑干诱发电位可异常，肌电图示周围神经损害；
3.脑脊液检查正常；
4.确诊及区分亚型可检测相应基因CAG拷贝数。
【诊断要点】
根据典型的共性症状，结合头颅MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除其它累及小脑和脑干的变性病即可确诊。虽然各亚型具有特征性症状，但临床上仅根据症状体征确诊为某一亚型仍不准确，均应进行基因诊断准确判断其亚型及CAG扩增次数。不典型病例需与多发性硬化、克-雅氏病及感染引起的共济失调鉴别。
【治疗】
迄今尚无特效治疗，对症治疗可缓解症状。①左旋多巴可缓解强直及其它帕金森症状；巴氯芬（baclofen）可减轻痉挛；金刚烷胺改善共济失调；毒扁豆碱或胞二磷胆碱促进乙酰胆碱合成，可减轻走路摇晃、眼球震颤等；共济失调伴肌阵挛首选氯硝安定；可试用神经营养药如ATP、辅酶A、肌苷和B族维生素等；②理疗、康复及功能锻炼可有裨益。
遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia，HSP）是一组遗传异质性明显、均表现为特征性的进行性双下肢肌张力增高和无力的综合征，又称家族性痉挛性截瘫（Familial Spastic Paraplegia,FSP）或Strumpell-Lorrain病。
【临床表现】
任何年龄均可发病，多见于儿童期或青春期，男性较女性多见。常有阳性家族史。首发症状主要是隐袭的、进行性加重的双下肢痉挛性无力，病人早期出现双下肢僵硬、走路不便、易摔跤，以后出现行走笨拙、困难。查体可发现四肢尤其是双下肢肌张力增高，双下肢腱反射亢进，病理反射阳性，剪刀步态等。部分病人有轻度肌力减退。多数病人有弓形足、锤状趾或平跖足等。
临床上将只有痉挛性截瘫者称为单纯型，合并有脊髓外损害者称为复杂型。单纯型较为多见，根据发年病龄可分为I型和Ⅱ型，前者于35岁前起病，肌张力增高明显，行走困难严重；后者于35岁后起病，感觉障碍及括约肌障碍常见，锥体束征更明显。复杂型除上述痉挛性截瘫外，还有各种脊髓外损害表现，如精神发育迟滞、痴呆、共济失调、锥体外系症状、视觉或听觉障碍、肌萎缩、周围神经病、皮肤病理性改变等，根据合并症状的不同，构成很多综合征或亚型。
遗传性痉挛性截瘫多数为常染色体显性遗传，部分为性连锁遗传，少数为常染色体隐性遗传。也有部分散发病例，但是在散发病人的家族中进行基因检测，有40%病人的亲属中检出了携带者。目前已经证实本病有30余种基因异常。
【辅助检查】
1.脑脊液检查多为正常。
2.头颅MRI基本正常，但有些病人会出现胼胝体变薄。个别家族还可见白质损害。
3.可能有体感诱发电位（SSEP）的异常。
【诊断要点】
1.发病年龄多在10至35岁；
2.缓慢进行性的双下肢痉挛性无力，肌张力增高，腱反射亢进，病理反射阳性及剪刀步态等表现； 3.可伴有精神发育迟滞、痴呆、共济失调、锥体外系症状、视觉或听觉障碍、肌萎缩、周围神经病、皮肤病理性改变等；
4.头颅及脊椎CT或MRI检查多属正常；
5.多为常染色体显性遗传，部分为性连锁遗传，少数为常染色体隐性遗传。
【治疗】
尚无有效的治疗，可用下列药物改善肌张力：巴氯芬，从小剂量开始，渐加至10～20mg，每日三次；妙纳：也从小剂量开始，渐加至50mg，每日三次。国外已在开展鞘内泵入巴氯芬，能有效地改善双下肢肌张力增高。
橄榄-桥脑-小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）主要侵犯延髓下橄榄核、桥脑腹侧核及小脑半球，也累及中脑、植物神经系统、锥体外系及大脑皮质等，病变累及范围广泛，有遗传型及散发型；具有家族遗传性特征的橄榄-桥脑-小脑萎缩OPCA分为以下几类型：1. Menzel型，常染色体显性遗传，临床上最为常见，具有家族史及典型的临床症状；2.Fickler-Winkler型，常染色体隐性遗传；3.Schut-Hoymaker型，常染色体显性遗传；4.伴有视网膜变性，常染色体显性遗传；5.伴有痴呆、眼外肌麻痹、锥体外系表现者，常染色体显性遗传；6.其它，如伴第五组症状的常染色体隐性遗传及散发病例。
【临床表现】
多在中年后期起病，表现在躯干及四肢进行性小脑共济失调、步态不稳、下肢无力易跌倒、自主活动缓慢、双手精细动作不能、断续语言、构音障碍和眼球震颤，部分病例可出现吞咽困难、眼球活动障碍、不自主运动如舞蹈样动作或手足徐动、轻度智能减退等。体征可有双下肢病理征等，病人可合并有弓形足、脊柱后侧凸、视网膜色素变性等。部分病人可伴有植物神经功能障碍，如直立性低血压、阳痿、二便障碍、出汗障碍等。
【辅助检查】
1.影像学检查 头颅MRI及CT检查可见小脑、脑干萎缩，桥池、小脑延髓池及第四脑室扩大。
2.肌电图及诱发电位检查 对本病的损害部位及程度的确认有重要价值。
【诊断要点】
主要依据临床表现累及多个神经系统，主要表现为小脑性共济失调、脑干受损的表现，可伴有锥体外系症状及植物神经功能障碍，头颅MRI及电生理检查对诊断有帮助。应注意与黑质纹状体变性、原发性直立性低血压等相鉴别。
【治疗】
目前本病尚无特效的药物治疗，以对症治疗为主，如体位性低血压、帕金森综合征及肌张力增高等对症处理。
肌阵挛性小脑协调障碍或肌阵挛性小脑协调不良症（Dys-synergia cerebellaris myoclonica，DCM），又称为Ramsay-Hunt综合征，是一种常染色体隐性遗传病，以肌阵挛、小脑协调不良、伴有或不伴有癫痫发作为其临床特征。
【临床表现】
多在青春期或成年发病，逐渐出现小脑性共济失调，四肢肌张力低及辨距不良，轮替精细动作不能，伴有言语不清，并有意向性震颤和肌阵挛，肌阵挛开始可仅局限于一个肢体，渐发展累及全身，上肢较下肢明显，肌阵挛常在随意动作时发生，呈弥散性，无节律不协调，突发而短暂，局限于一部分或整群肌肉，常因体位改变、声光刺激、浅睡、情绪改变等诱发或加剧。多数患者有肌阵挛性癫痫发作和精神智能衰退，部分病例呈癫痫大发作或小发作，这些症状可出现在小脑症状之前。部分病人可合并有Friedreich共济失调。病程进展缓慢，有癫痼大发作及智能衰退者预后不良。
【辅助检查】
脑电图及肌电图可见有癫痫样发作和肌阵挛性发作改变，对诊断有帮助。影像学MRI及CT检查无特征性改变。
【诊断要点】
依据青春期发病缓慢进展，慢性进行性小脑功能障碍、肌阵挛、伴有癫痫大发作或肌阵挛性发作可诊断此病，脑电图及肌电图异常表现支持本病诊断。
【治疗】
目前尚无病因治疗，对症治疗为主。伴有癫痫发作者可服用抗癫痫药物，氯硝西泮0.5mg每日三次，小剂量开始，渐增加到2mg每日三次，丙戊酸钠及鲁米那等也有效。
马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease，MJD）是一种常染色体显性遗传的神经变性病，具有进行性共济失调、锥体系和锥体外系征、突眼、眼震和肌肉萎缩等临床特征。归类于脊髓小脑共济失调（SCA），并与SCA3等同，SCA3/MJD是常染色体显性遗传SCA中最常见类型。
【临床表现】
临床常见而突出的症状为进行性共济失调、站立不稳、趔趄步态、肌张力障碍、构音障碍、眼球快速扫视动作丧失、上视活动受限、水平性眼球震颤、眼球突出等。晚期病例除上述症状明显加重外，可见四肢远端肌肉萎缩，腱反射消失，夜间惊恐，以及部分病例出现认知功能障碍。
本病可分为三型，Ⅰ型以Joseph家系为代表，表现为锥体系与锥体外系征为主，而小脑体征不明显或相对较轻；Ⅱ型以Thomas家系为代表，表现为小脑体征与锥体束征为主，而锥体外系征不明显或较轻；Ⅲ型以Machado家系为代表，表现为以小脑体征及远端肌萎缩为主，肌无力、腱反射减弱以至消失，感觉迟钝或消失。
【辅助检查】
1.电生理学检查 肌电图、脑干诱发电位、体感诱发电位、眼震电图等对诊断有一定帮助。
2.影像学 MRI示小脑、脑干和脊髓轻度萎缩。
【诊断要点】
酒井提出约瑟夫病的诊断标准如下
1.家系呈常染色体显性遗传模式；
2.临床症状可分属上述三种类型；
3.具有以下6种临床特征者则马查多-约瑟夫病的可能性大：
1）面肌、舌肌束颤；
2）明显的水平眼震；
3）智力正常；
4）进行性眼外肌麻痹；
5）突眼（ bulging eyes）；
6）肌张力障碍。
根据以上三个标准，临床可判断：具有2种病型，6种体征者为临床确诊；具有1种病型，5种体征者为可能家系；具有1种病型，3种体征者为可疑家系。
【治疗】
无特殊治疗及预防良策。
神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，NF）为源于神经嵴细胞异常导致的多系统损害的常染色体显性遗传病，根据临床表现、分子生物学特征又分为Ⅰ型神经纤维瘤病（NFⅠ），亦称vonRecklinghausen病，以及Ⅱ型神经纤维瘤病（NFⅡ），即双侧听神经瘤。
【临床表现】
Ⅰ型神经纤维瘤病主要特征为神经外胚层组织形成的肿瘤和中胚层组织的发育异常。
1.皮肤色素沉着 为最早期表现，出生时已存在，又称牛奶咖啡斑，好发于躯干，诊断本病需有6个以上的牛奶咖啡斑，且青春期前直径超过5mm，青春期后直径超过15mm方可诊断。腋窝及腹股沟区雀斑也是本病皮肤损害特征之一。
2.多发性神经纤维瘤 皮肤纤维瘤及纤维软瘤主要分布于躯干、面部，脑神经纤维瘤以一侧或双侧听神经纤维瘤最常见，其次为三叉神经、舌咽神经、迷走神经、舌下神经等，部分累及脊髓神经根及周围神经干。若神经干及其分支的弥漫性神经纤维瘤，伴有皮肤和皮下组织的过度增生称为丛状神经纤维瘤，即使单发亦有诊断价值。
3.眼部损害 裂隙灯下见虹膜上粟粒状，棕黄色圆形小结节，称为Lisch结节，又称虹膜错构瘤，为本病特征表现之一。眼底可见灰白色肿瘤或视神经胶质瘤。
4.骨骼改变 包括先天性发育异常和肿瘤直接压迫两类。
5.其它 内脏症状由生长于胸、腹、盆腔内的神经纤维瘤压迫引起。也可合并有其它先天性疾病。
【辅助检查】
X光检查、CT扫描、椎管造影、MRI扫描可发现中枢神经系统和内脏器官肿瘤。皮肤和皮下结节或神经干包块活检病理检查有助于本病确诊。
【诊断要点】
1987年美国国立卫生研究所（NIH）制定了诊断标准共7条，凡符合2条或2条以上者可诊断本病。
1.6个或6个以上的牛奶咖啡斑，且青春期前直径超过Smm，青春期后直径超过15mm；
2.2个或2个以上任一类型神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；
3.腋窝及腹股沟区雀斑；
4.视神经胶质瘤；
5.2个或更多的Lisch结节；
6.明显的骨损害；
7.一级亲属中有确诊的NF Ⅰ病人。
【治疗】
对于肿瘤生长迅速、剧烈疼痛、有明显压迫症状者可手术切除。
结节性硬化症（Tuberous sclerosis，TS）又称Bourneville-Pringle病，是以颜面皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退为主要临床特征的常染色体显性遗传疾病，其遗传基因位于9q32～34区域，另有部分患者是由于第11对染色体的基因突变所致。中枢神经系统病变常见有皮层结节、良性白质病变（白质结构破坏及发育不良）、室管膜下结节及室管膜下巨细胞星形细胞瘤等，非中枢神经系统病变有面部血管纤维瘤、甲下纤维瘤、皮肤色素缺失、肾囊肿以及骨骼系统病变等等。
【临床表现】
1.皮肤损害 最具特征意义，皮脂腺瘤多在4至5岁出现，呈蝶形分布于口鼻三角区，为对称、散在、针头大小的粉红或淡棕色透亮蜡状丘疹，随年龄增长而丘疹逐步增多、融合成片。其它皮损有鲤鱼皮斑、甲下纤维瘤（Koenen肿瘤）及无色素斑（或称叶状白斑）。
2.神经系统损害 癫病发作、智能减退、行为异常、易冲动、单瘫、偏瘫、截瘫、锥体外系症状、小脑性共济失调、颅内压增高等。
3.眼部病损 视网膜晶体瘤、青光眼、小眼球、眼球突出、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩等。
4.骨骼病损 骨质硬化及囊性变、脊柱裂、多指（趾）畸形、髋关节先天性脱臼等。
5.内脏病损 肾脏肿瘤最常见，多为单侧或双侧多发性肾血管平滑肌脂肪瘤、囊性肾脏损害，晚期有高血压和肾功能衰竭。其它有心脏横纹肌瘤、肺囊肿、甲状旁腺功能亢进、腹部嗜铬细胞瘤等多脏器肿瘤。
【辅助检查】
1.影像学检查 头颅平片、头颅CT及MRI可发现颅脑内结节样钙化、脑回畸形及脑室大小，可明确小结节的分布、大小、部位及其对周围脑组织结构的影响。中枢神经系统常见病变在MRI上的典型表现为：95%患者有皮层结节（皮层错构瘤），MRI表现随年龄的不同有所不同，婴儿表现为T1明显的高信号，T2低信号，年长及成年人为T1等或低信号，T2高信号，是其特征性的征象；95%患者有室管膜下结节，多见于侧脑室体部，第三、四脑室少见，T2通常表现为低信号（钙化），或T1信号高于邻近的无髓白质（未钙化），结节可随年龄的增大而变大，增强MRI检查部分病例可见病灶增强。对其他脏器的影像学检查可发现相应的内脏肿瘤。
2.脑电图检查 可见明显的各种异常表现，如波形、节律的异常改变，尖波、棘波、多棘波、棘慢波综合等。
【诊断要点】
主要依据癫痫发作、智能减退和皮脂腺瘤，以及眼底、皮肤和内脏的异常，结合各种影像学检查可明确诊断。
【治疗】
无特殊治疗方法。对症治疗有抗癫痫治疗、增大的颅内肿瘤结节手术、面部小的皮脂腺瘤冷冻治疗等。
脑-面血管瘤病（Encephalotrigeminal angiomatosis）又称脑-三叉神经血管瘤病或Sturge-Weber综合征。它以面部血管痣、对侧肢体局限性抽搐、偏瘫、同侧颅内钙化、眼球突出或青光眼以及脑部血管畸形、智力低下为特征的一种先天性疾病。遗传方式为常染色体隐性遗传或不规则显性遗传，系先天性外、中胚层发育障碍所致。
【临床表现】
1.面部血管痣 出生后即有，呈灰红或紫红色，压之不褪色，多位于颜面一侧，常沿三叉神经Ⅰ、Ⅱ支范围分布。皮肤病变的范围并不能反映神经系统损害的程度。
2.神经系统病变 90%病例有癫痫发作，多为血管痣对侧肢体局限性抽搐，全身大发作少见，30%～50%病例可出现对侧肢体轻偏瘫和发育慢，部分病例可有不同程度的智能减退、言语障碍、行为异常等。
3.眼部病变 大部分病例可有眼部疾患，如青光眼、眼球突出、同侧偏盲、角膜血管翳、视网膜血管瘤、视力减退、视神经萎缩、脉络膜血管痣或萎缩、视网膜血管怒张、晶体混浊或移位以及视网膜剥离等给弓。
4.其它 可伴有内脏血管瘤而引起胃肠出血或血尿，也可合并其它先天性畸形，如隐睾、脊柱裂、脊髓空洞症、下颌前凸。
【辅助检查】
X光检查可见颅内病理性钙化影。头颅CT检查可见异常钙化混杂密度病灶，局部脑萎缩及脑室扩大，增强扫描可见异常血管强化影。头颅MRI成像病灶呈长T1短，I2信号，对钙化的显示不如CT扫描。数字减影血管成像有助于脑部畸形血管的定位和定性。脑电图显示两侧不对称、患侧α波减少或消失、散在或普遍慢活动、暴发性尖波和尖慢波。
【诊断要点】
典型面部皮肤改变、癫痫或异常脑电图改变、青光眼三主征者，易于做出诊断。影像学辅助检查有助于明确诊断。
【治疗】
主要为对症治疗，控制癫痫发作、治疗青光眼、预防蛛网膜下腔出血及颅内出血。
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