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【医疗】呼吸内科医疗诊疗规范——第三部分呼吸系统疾病 第五章 弥漫性肺部疾病
作者:王泓 日期:2014-06-17
第五章弥漫性肺部疾病
1．间质性肺病总论
间质性肺病(interstitial lLmg disease，ILD)是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支持结构病变的一组疾病群，病因近200种。由于多数ILD病变不仅仅局限于肺泡间质而可累及肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和细支气管，并常伴有肺实质受累，如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变，故也称为弥漫性肺实质疾病(diffuse parenchymal lung disease，DPLD)，因此ILD与DPLD的概念相同，两者均为弥漫性间质性肺病的总称。
一、对间质性肺病认识的演变
很长时间以来，呼吸学界对问质性肺病这一大类肺部疾病的认识比较混乱，譬如，肺间质纤维化曾被认为是一大类间质性肺疾患，包括各种间质性肺炎，直到2002年《特发性肺炎诊治共识》(Am J Respir Crit Care Med，2002，165：277-304．)发表，ILD／DPLD方被分为四大类：①已知原凶DPLD：如药物和结缔组织病相关、环境相关的间质性肺病等；②肉芽肿性DPLD，如结节病、外源过敏性肺泡炎，即HP等；③罕见的但具有临床病理特征的DPLD，如淋巴管平滑肌瘤病，即LAM；朗格汉斯细胞肉芽肿病，即LCG；肺泡蛋白沉着症，即PAP等；④特发性间质性肺炎，即IIP。IIP再进一步分为两组(7种)，即寻常性／特发性(即UIP／IPF)和非UIP，在后一组中又分为DIP、RBILD、AIP、COP、LIP和NSIP 6种(图3—5—1)。
在此次共识中特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)方作为一独立疾病诊治，并首次提出非特异性间质性肺炎(NSIP)的诊断意见，提高了
图3-5-1 DPLD的分类(ATS/ERS 2002)
DPLD这一大类疾病的诊断水平，也为开发研究对此类疾病的治疗打下基础。2008年，英国和澳大利亚、新西兰、爱尔兰胸科学会发表《间质性肺病指南》(Thorax，2008，63：v1一v58．)，进一步阐明了有关NSIP、COP、结缔组织病-间质性肺病等许多有待澄清的问题和认识。最近，对于早在2000年发表的IPF的诊治方案，对从事此领域的学者来说，2011年2月以循证为基础的IPF诊断处理指南的公布(Am J Respir Crit Care Med，2011，183：788—824．)实为一重要事件。虽然对此难症的诊治仍然存在着不少不同的观点，但是短短的10年中-围绕ILD／DPLD这一大类疾病的认识出现如此众多的变化，反映出此类疾病在诊治中的困难，要求临床医师不仅要清楚每一个ILD的诊治要点，更要及时知晓和不断更新知识。
二、ILD的诊断要点
需依靠病史、体格检查、胸部X线检查(特别是HRCT)和肺功能测定来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点：①首先明确是否是弥漫性间质性肺病(ILD／[)PLD)；②明确属于哪一类ILD／DPLD；③进行认真的鉴别诊断。
(一)明确是否为弥漫性间质性肺病
病史中最重要的症状是进行性气短、干咳和乏力。多数ILD患者体格检查可在双侧肺底闻及velcro哕音。晚期缺氧严重者可见发绀。胸部X线，特别是胸部CT检查对1LD／DPLD的诊断有重要作用。病变应呈双肺弥漫性分布，而病变性质则因不同疾病而有不同表现，可呈磨玻璃样、片状致密阴影、条索状、牵拉性支气管扩张等。肺功能检查主要表现为限制性通气障碍和弥散功能下降，而动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症，而二氧化碳潴留少见。
(二)属于哪一类IID／DPLD
1．翔实的病史是基础 包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。了解病程长短、起病急缓也很重要。
2．胸部X线影像特点可提供线索 根据影像学的特点、病变分布、有无淋巴结和胸膜的受累等，可对ILD／DPLD进行鉴别诊断。①病变以肺上叶分布为主：提示肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)、囊性肺纤维化和强直性脊柱炎。②病变以肺中下叶为主：提示特发性肺纤维化、癌性淋巴管炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，以及与类风湿关节炎、硬皮病相伴的肺纤维化。③病变主要累及下肺野并出现胸膜斑或局限性胸膜肥厚：提示石棉肺。④胸部X线呈游走性浸润影：提示变应性肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲霉病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎。⑤气管旁和对称性双肺门淋巴结肿大：提示结节病，也可见于淋巴瘤和转移癌。⑥蛋壳样钙化：提示硅沉着病和铍肺。⑦出现胸腔积液：提示类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、药物反应、石棉肺、淀粉样变性、肺淋巴管平滑肌瘤病或生淋巴管炎。⑧肺容积不变和增加：提示并存阻塞性通气障碍，如肺淋巴管平滑肌瘤病、PI，CH等。
3．纤维支气管镜检查 ILD／DPLD患者镜下所见多无异常，但是相当一部分结节病患者可见到主气管和支气管黏膜下的结节性突起，活检结果有助该病的诊断。
支气管肺泡灌洗液检查常有助于诊断或可提供有确诊价值的资料，如找到感染原或找到癌细胞，就可确定虽为弥漫性肺病．但并非为II．D／DPLD，而在有的II，D中，如肺泡蛋白沉积症，支气管肺泡灌洗液呈牛乳样，过碘酸希夫染色阳性；含铁血黄素沉着症中支气管肺泡灌洗液呈铁锈色并找到含铁血黄素细胞；石棉小体计数超过1个／ml提示石棉接触。分析支气管肺泡灌洗液细胞分类在某种程度上可帮助区分ILD／DPLD的类别，如淋巴细胞分类增高提示外源过敏性肺炎或COP的可能。
在ILD/DPLD中经支气管肺活检(TBLB)的作用主要在于排除其他可能引起相似症状的疾病，并不强调进行该项检查。
4．某些实验室检查 包括：①抗中性粒细胞胞质抗体：见于韦格纳肉芽肿；②抗肾小球基底膜抗体：见于肺出血肾炎综合征；③针对有机抗原测定m清沉淀抗体：见于外源性过敏性肺泡炎；④特异性自身抗体检测：提示相应的结缔组织疾病。
(三)进行认真详尽的鉴别诊断
如在以上检查的基础上，经过认真鉴别，仍旧不能得到确诊时，结合患者病情，则需考虑肺组织活检，或经皮穿刺活检或开胸肺活检。
因此，ILD／DPLD的诊断过程乃是临床、影像学和病理组织学多学科的综合分析、判断的过程。
三、lLD诊断流程
2002年推荐的DPLD诊断流程(图3—5—2)已经被呼吸界同道应用多年，新的分类有望在2012年推出。但是此类疾病，尤其是特发性间质性肺炎(IIP)的诊断，仍旧需要多学科的综合考虑方能提高诊断的准确性。
图3-5-2 DPLD的诊断流程(ATS/ERS 2002)
四、ILD的治疗
由于病种繁多、性质各异、预后不同，治疗需根据各自的最终诊断而定。以IIP为例，IPF与NSIP、COP的治疗不同，后两者皮质激素可取得较为满意的效果，而IPF一旦确诊，除非在急性加重期，多不主张使用皮质激素而在于寻求抗纤维化的治疗。因此建议参考以下各论内容对不同疾病进行治疗。
(朱元珏)
2．肺间质纤维化
【定义】
肺间质纤维化(IPF／UIP)是一种病因未明的慢性进展性纤维化间质性肺炎，病变局限于肺部，组织病理学和影像学表现为寻常型间质性肺炎。诊断IPF需要排除其他各种间质性肺炎。
【病因】
IPF病因不明，一些潜在的危险因素包括：
1．吸烟 与IPF有紧密关联，尤其是吸烟>20包年者。
2．环境暴露 暴露于金属和木质粉尘后患病风险显著增加，如从事农耕、理发、石材切割／抛光以及养鸟。暴露于牲畜和蔬菜粉尘／动物粉尘也与IPF有关联。
3．胃食管反流 数个研究提示酸性胃食管反流(GER)通过增加误吸的发生而成为IPF的危险因素。IPF患者常患有不规律的GER。
4．基因因素 ①家族性IPF：在芬兰人群，研究提示家族性肺纤维化与“建立者效应”相关的证据，证实了肺纤维化发病中基因因素的作用。一项全基因组扫描的结果提示位于染色体4q31的功能未知的基因ELMOD2可能是家族性IPF的一个易感基因。②散发性IPF：研究显示编码细胞因子、酶、促纤维化分子、凝血途径基因、免疫调节基因与散发性IPF患者患病率增加有关，但目前还没有基因因素被证实与散发性IPF相关。
【临床表现】
主要表现为慢性劳力性呼吸困难，且伴咳嗽、双肺底呼吸爆裂音和杵状指。疾病患病率随年龄增加而增长，典型症状一般出现在60～70岁。年龄小于50岁的IPF患者极其少见，多数患者为继发性。可能在诊断IPF时，结缔组织病等真实病因还处于亚临床状态，随后才表现出显著特征。通常男性多于女性，多数患者有吸烟史。
【自然病程】
IPF为致死性肺疾病，自然病程尚不完全清楚，但各有差异且很难预测。
1．缓慢进展型 大多数患者均有一段较长的无症状期(数年)。此间，许多不明原因的致病因素正损伤肺组织，直到出现肺部症状。在诊断后，患者通常有一段缓慢进展的临床病程，甚至有一短暂的稳定期。
2．快速进展型 有部分患者，多半为吸烟男性患者，表现为进行性加重的临床病程，通常在出现症状的数月或数年后死亡(平均生存期为27个月，缓慢进展型为93个月)。这些患者在出现严重的临床症状和肺功能损害后维持时间较短。
3．IPF急性加重 一些IPF患者在原有疾病基础上出现急性呼吸衰竭。在部分患者可能找到病因，如感染、左心衰竭或肺栓塞。然而，有时急性发作原因不清。特征为气短急性进展(<1个月)，胸部HRCT新出现弥漫性阴影(以毛玻璃阴影为主，伴或不伴实变影、双下肺胸膜下网格异常，牵张性支气管扩张，以及IPF的蜂窝样改变)，顽固性低氧血症，迅速进展的呼吸衰竭，但无感染或其他诊断的证据．开胸肺活检病理通常显示在UIP的纤维化及蜂窝肺的基础上合并弥漫性肺损伤。
【胸部影像学特征】
影像学典型患者胸部CT，尤其是HRCT，其诊断率可达85％～90％。通常病变呈弥漫性，片状分布，典型病变多位于胸膜下和肺底部。形态表现为不透明网格状病变，可伴有牵张性支气管扩张，常有蜂窝样改变。这对鉴别诊断很重要，其表现为成簇的囊泡样空间，病变界限清楚，多分布于胸膜下。常有磨玻璃样改变。但范围小于网格状病变。
【肺功能检查】
在IPF诊断和评价中十分重要。由于肺泡炎症和纤维组织增生，弥散距离增加、面积减少，出现弥散功能降低。其为非常敏感的指标，可在IPF早期出现。另外肺顺应性低，肺内容量减少，肺功能表现为肺活量和肺总量减少，残气量随病情进展而减低，呈限制性通气障碍。因细支气管的炎性改变和肺小血管闭塞，引起通气血流比例失调，导致换气功能障碍性缺气，最终导致呼吸衰竭。
IPF患者肺功能检查的目的在于量化疾病的严重程度，监测疾病的进程，以及通过变量预测疾病的死亡率。
1．运动试验 在IPF，最大运动试验比静息肺功能检查更为敏感，肺泡一动脉血氧含量差尤其敏感。临床实践中，运动试验对于有效排除临床上具有显著症状而肺功能检查和胸片正常的患者常很有用。
2．6分钟步行试验(6MWT) 6分钟步行试验(6MwT)是近期应用于评价IPF的方法。血氧饱和度的下降和步行距离的共同测量可能成为新的评估疾病严重性和预后的指标。虽步行距离具有高度可重复性，但其是否可作为IPF预后指标还不肯定。
【实验室检查】
1. 免疫指标检测 通过抗核抗体等免疫指标检测诊断结缔组织疾病和血管炎。如抗基底膜抗体诊断G(~odpasture综合征，ANCA诊断系统性血管炎。RF阳性是类风湿关节炎患者中出现ILD的风险因素之一。ANA滴度在系统性硬化症(SSc)患者中亦经常升高。自身抗体谱与SSc的临床表型密切相关。抗拓扑异构酶抗体(Scl-70)与弥漫性表皮SSc以及SSc相关性ILD有关。抗着丝粒抗体(ACA)与局限性表皮SScr以及SSc相关性肺动脉高压有关。
2．支气管肺泡灌洗和经支气管肺活检 纤维支气管镜检查结合BA、L和TBLB可用于确诊部分疾病，BAL可帮助诊断特殊感染和部分非感染性疾病，但需结合临床和HRCT表现。对于1PF的诊断，其作用有限。另外，肺泡灌洗液的细胞计数有助于IPF的鉴别诊断。
3．手术肺活检 相比TBLB，手术肺活检的标本要大得多。其组织学诊断率可以达到90％～100％。通常手术肺活检能达到3个目的：①确定一个准确的诊断；②评估肺部炎症和(或)纤维化程度；③识别组织病理形态。其临床益处是可改变治疗方案。理想状态下，手术肺活检应在加用免疫抑制剂(包括糖皮质激素)前进行。
胸腔镜肺活检(VATS)目前的应用越来越普遍，其与手术肺活检在手术时间、并发症发生率和诊断效力方面不存在显著差异，在住院时间和院内镇痛麻醉需求方面均较OLB降低。
手术肺活检的注意点：
(1)疑诊IPF的患者如果具有典型的临床表现和HRCT特点，病变已到终末期，相应诊断无助于治疗时，均无须进行手术肺活检。
(2)在高龄(>70岁)、合并严重心肾基础疾病、恶性肿瘤、身体虚弱和重度肺功能障碍者应格外慎重。
(3)操作前应充分了解操作的风险一收益比以及患者意愿。
(4)HRCT可用于提示活检部位。应避免在已发生蜂窝样变的区域进行活检，因此处多为非特异性纤维化病变，也应避免在影像学完全正常的区域进行活检。如疑诊IIP，活检应选取蜂窝样病变附近相对正常或者轻度异常区域。
(5)即便是经验丰富的呼吸病理学家，UIP有时与纤维化型NSIP鉴别有一定困难。因此IPF患者肺活检时，从不同肺叶切取至少两份肺标本，以确保诊断的准确性。
(6)当活检病理提示UIP时，也应考虑合并慢性HP，应寻找环境抗原以避免继续损害肺功能。
【IPF诊断和评价程序】
1．根据症状、影像明确有无间质性肺疾病 临床上，大部分IPF均有以下特征：①进行性活动后呼吸困难；②影像显示双肺间质浸润影或网格样影；③肺功能呈限制性通气障碍、气体交换(弥散)障碍；④组织病理显示不同程度的肺组织炎症、纤维化和结构重建。满足上述特点即符合IPF的临床诊断标准。
2．通过询问病史和实验室检查，排除其他已知病因的间质性肺病(ILD)，如暴露于家庭环境或职业环境、结缔组织病和药物中毒。
3．无外科肺活检患者行高分辨CT(HRCT)．结果符合UIP的典型影像学表现。
4．已外科肺活检患者影像学和组织病理学结果符合特定的表现。
5．评价IPF患者的病情程度、进展情况以及治疗反应，进一步验证诊断：确诊IPF患者，应评价和判断其肺部病变的程度和进展情况，可通过患者症状评分和胸部CT肺内病变的形态、分布，以及肺功能和运动试验评价病情的严重程度，并可根据其演变评价患者IPF病情是否进展及其速度。在其后的治疗和随诊过程中，应以此评价疗效，进一步验证诊断和判断预后。
lPF患者可能患有一些共存疾病，包括肺动脉高压、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些共存疾病对IPF患者预后的影响尚不明确。
由于IPF病情复杂，涉及多学科，其诊治过程需要经验丰富的呼吸专科医师、放射学家和病理学家之间密切配合以进行多学科评估，以便更准确地应用疾病分类．作出准确诊断和分期，更好的评估预后，选择最佳治疗方案。
【治疗】
临床上，IPF具有明显的异质性特征，相同疾病，不同个体病因，其病程、治疗反应和预后有很大差异。因此，应根据不同的患者及病程给予相应治疗：
1．去除病因 部分IPF，可能与吸烟和环境、职业暴露有关，如接触金属和木质粉尘，及养鸟、理发、暴露于牲畜和蔬菜粉尘／动物粉尘。因此，确定和去除病因是治疗IPF的重要手段，通过去除病因，如戒烟和避免环境／职业暴露可能防止肺功能损害和延缓肺部病变的进展。
2．对症治疗 不同原因的DPILD在疾病过程中常见各种并发症，如肺部感染、肺动脉高压、呼吸衰竭，应进行相应对症治疗，如低氧血症长期氧疗，呼吸衰竭可试用无创通气，气胸进行闭式引流。
3．糖皮质激素的应用 虽然糖皮质激素治疗IPF的疗效已经被基本否定，但临床实践中，一些IPF很难除外各种继发因素而确定为IPF。故应根据IPF可能的病因、胸部影像学特征，并参照年龄、病程及有无禁忌证，进行系统评估后，再根据不同情况给予不同处理：
(1)缓慢进展型：如患者较长时间无症状(数月或数年)，而病情稳定。在诊断后，进一步观察，定期随诊，复查CT和肺功能，评价其疾病进展情况。
(2)快速进展型：如患者病情明显进展，症状进行性加重或具有继发性特征，可试用糖皮质激素，有效时缓慢逐渐减量，小剂量维持，如无效，迅速减量后停用。
(3)IPF急性加重：一些患者在IPF基础上出现病情迅速进展直至急性呼吸衰竭。胸部HRCT新出现弥漫性阴影(在IPF的蜂窝样改变基础上出现毛玻璃阴影，伴或不伴有实变影)，顽固性低氧血症。此可积极使用较大剂量糖皮质激素，有效后逐渐减量。
4．其他治疗途径——肺移植 IPF终末期，无其他有效治疗手段。肺移植可能是延长生存时问和改善生活质量的重要手段。但其受并发症、医疗费用和供1本的限制。目前移植后1年存活率为66％，3年生存率为51％。全球肺移植病例中IPF占20％。手术指征：①年龄<60岁；②无其他系统性疾病；③对其他治疗反应不佳。
【附】ATS／ERS／JRS／ALAT(2011)：特发性肺纤维化诊断和治疗的循证指南的治疗部分
根据目前证据，IPF的物治疗并没有任意一项疗效经证实。虽然一研究提示说部分药物制剂有潜在益处，指南委员会对这些制剂的建议是“弱否定”。充分知情且强烈希望接受药物治疗的患者可从这些“弱否定”建议的药物中选择：
1．对下列治疗药物持强否定建议 ①糖皮质激素单药治疗；②秋水仙碱；③环孢素；④糖皮质激素联合免疫调节治疗；⑤干扰素γ1b⑥波生坦；⑦依那西普；⑧乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和泼尼松联合治疗。
2．对下列治疗药物持弱否定建议(即这些治疗不应用于多数Ⅱ)F患者，但对少数患者可能是合理的治疗选择) ①乙酰半胱氨酸单药治疗；②抗凝治疗；③吡非尼酮。
3．强赞同建议 临床出现明显静息性低氧血症IPF患者长期氧疗。
4．强赞同建议 合适的IPF患者进行肺移植术。
5．弱反对建议 呼吸衰竭的IPF患者使用机械通气，即对多数IPF患者不应使用机械通气，但对于少数患者这可能是合理的选择。
6．弱赞同建议IPF患者进行肺康复治疗，即是多数患者应该接受肺康复治疗，但少数患者不进行肺康复治疗是更合理的选择。
7．弱赞同建议 病情急性加重的IPF患者使用糖皮质激素，即是多数病情急性加重的IPF患者应该使用糖皮质激素治疗，但少数患者不使用糖皮质激素是更合理的选择。
8．弱反对建议 治疗IPF患者的肺动脉高压，即是多数IPF患者的肺动脉高压不应接受治疗，但少数患者的肺动脉高压应该接受治疗。
9．弱赞同建议 治疗IPF患者的无症状胃食管反流，即是多数患者的无症状胃食管反流应该进行治疗，但少数患者更合理的选择是不进行治疗。
(许文兵)
3．脱屑性间质性肺炎
【定义】
脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonitis,DIP)是一种少见的问质性肺炎，病理特征为肺泡内有少量脱落的Ⅱ型肺泡上皮细胞及吞噬细胞，以及含有PAS染色阳性的抗淀粉酶胞质颗粒。2002年ATS／ERS的特发性间质性肺炎的诊治共识中其分属于特发性间质性肺炎(IIP)的一种临床病理类型，因为DIP和RBIL。D如同肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症仅见于吸烟患者，故有人建议将其归为已知病因的分类(吸烟相关性间质性肺炎)。
DIP与RBII，D的患者均为吸烟者，从临床表现到病理学都很相似。
Katzenstein曾认为两者实际上是同一疾病的不同表现而已，T)IP是一个错误命名，改称RBILD更为合适。2002年ATS／ERS的特发性间质性肺炎的诊治共识中RB-LD和DIP被看成是一个谱系，其取决于肺泡巨噬细胞聚集的范围，但两种类型的临床表现、影像学发现以及预后都有所差别，因此将分属两种类型。
【临床特点】
DIP主要发生于40～50岁的吸烟者。男性比女性更常见，比例为2：1。常隐匿起病，缓慢进展，确诊时通常已有6～12个月的病史。症状主要是呼吸困难和干咳，为期数周到数月，可进展为呼吸衰竭。约半数可发生杵状指。
肺生理学检查提示肺容积正常或轻度限制性异常，DLco中度下降。
【CT特征】
所有病例都有毛玻璃样混浊影。多分布于下野和周边，斑片状或弥漫性均匀分布。这种毛玻璃样混浊影被认为是本病的标志，有人推测其是弥漫性肺泡内细胞聚集和弥漫性轻度间隔纤维化的共同作用。不规则线状影和网状影常见，但范围通常局限于肺基底部。少于1／3的病例中可见蜂窝样改变，但常为外周分布并且范围局限。不规则线状影和蜂窝样改变被推测与肺纤维化相关。
在HRCT随访过程中，接受治疗的患者的毛玻璃样混浊影可望部分或接近完全缓解。少有进展为网状改变者(少于20％)。
【肺泡灌洗液检查】
BALF总是含有数目增多的巨噬细胞，其中大部分含有由细胞内黄色、金色、棕色或黑色烟尘构成的“吸烟者色素”颗粒。也可见到增多的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。
【病理学特点】
1965年由Liebow等提出，病理学特点为肺泡腔内均匀散布大量的巨噬细胞，肺泡间隔的炎症或纤维化相对较轻，肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样改变或成纤维细胞灶极少见，肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落的上皮细胞，故称为脱屑性问质性肺炎。病变呈弥漫分布，镜下各视野所见人致相同，但常以细支气管周围更显著。若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象仅限于细支气管旁区域而未累及较远肺泡时，则称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)．
【治疗】
大部分患者病情随着戒烟或可自行缓解，少数患者可能治愈，或病情稳定多年，但小部分患者仍呈进行性恶化。
肾上腺皮质激素治疗效果亦较好，60％以上的患者对糖皮质激素治疗有反应。使用剂量通常为0．5～1mg／(kg·d)，6～8周后逐渐减量。
【预后】
DIP的预后一般良好。多数患者戒烟及经皮质激素治疗后改善。DIP的5年死亡率只有5％，10年生存率约为70％。晚期死于心肺衰竭。
(许文兵)
4．淋巴细胞性间质性肺炎
【定义】
淋巴细胞性间质性肺炎(1ymphocytic interstitial pneklmOnitis，LIP)是一种罕见的间质性肺炎，与免疫反应异常有关，其病理改变特征为肺问质内弥漫性成熟的淋巴细胞及浆细胞浸润，可呈结节状增生。肺实质及淋巴结亦可有增生性改变。2002年ATS／ERS的特发性问质性肺炎的诊治共识中将其分属于特发性间质性肺炎(IIP)，但近年有人认为，从病理生理的角度，IIP属于淋巴增殖性疾病，可隶属于已知病因或其他类型(常见于HIV感染、淋巴瘤、浆细胞增生病、结缔组织病等)。
【临床表现】
本病的临床表现依然所知甚少。可发生于任何年龄，多在40～59岁之间，典型的诊断年龄为50岁，女性多于男性。通常缓慢起病，逐渐加重的咳嗽和气短可达3年以上。有时可有发热、体重下降、胸痛以及关节痛。随疾病进展可发现湿哕音。由于特发性UP罕有进展为纤维化的，杵状指、湿哕音以及其他IIP生理学特征缺失或轻微。
LIP常是潜在系统性或自身免疫性疾病的肺部表现，例如类风湿关节炎、干燥综合征、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、低丙种球蛋白血症以及中度联合免疫缺陷症，尤其是儿童AIDS。在这些疾病中，肺受累少见，或由于出现呼吸困难和于咳提示。一些病例可出现淋巴结病，尤其是存在干燥综合征时更为常见。
【胸部CT检查】
肺内支气管血管束增厚，常见双肺或弥漫分布的毛玻璃影。网状异常影见于约50％的患者。亦可见小叶中心型和胸膜下大小不等的结节影。肺门、纵隔淋巴结肿大少见。肺内薄壁囊性病变常见，此与淋巴瘤相鉴别。
【实验室检查】
血中性粒细胞和淋巴细胞增多，可有轻度贫血。以丙种球蛋白多克隆增多或者IgG或IgM单克隆增多为形式的异常蛋白血症可见于75％以上的病例。单克隆丙种球蛋白病或低丙种球蛋白血症增加了恶性淋巴增生的可能性。
支气管肺泡灌洗显示大量淋巴细胞。这些细胞的免疫表型不应该显示任何克隆形成能力。
【诊断与鉴别诊断】
根据临床表现仅能初步诊断LIP，确诊需通过开胸肺活检。临床上。由于LIP的罕见性，LIP病例必须经过彻底调查以除外任何已知的病因或关联因素。鉴别诊断应注意与淋巴瘤，特别是高分化非霍奇金淋巴瘤区别。
【治疗】
LIP治疗反应个体差异较大，但通常趋于稳定和改善。并非所有LIP患者均需要治疗。主要取决于多方面的因素：①症状和病情的严重程度；②年龄；③是否出现并发症。
部分HIv／AIDS患者在抗病毒治疗后症状改善。偶有自发性缓解或改善的病例。
皮质激素是应用最为广泛的治疗方式，对于大多数患者可以阻止或改善症状。通常在常规剂量糖皮质激素治疗2～3个月，随后2～3个月缓慢减量至维持剂量。尚无资料显示激素治疗时间，通常不少于24个月。使用糖皮质激素的同时可加用免疫抑制剂。超过1／3进展为弥漫性纤维化。尚不明确治疗是否影响病程或对肺生理学功能有无明显影响。
【预后】
病程个体差异较大，部分患者无须治疗而自愈。部分可进展为肺间质纤维化而死亡。5年死亡率为33％～50％。死亡原因多为：①免疫功能缺陷感染；②进展为肺间质纤维化；③恶变为淋巴瘤，约占5％，通常为低分化B细胞淋巴瘤。
(许文兵)
5．非特异性间质性肺炎
非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonitis,NSIP)是特发性间质性肺炎(IIP)范畴的一种疾病。NSIP与UIP比较，最重要的区别是HRCT上没有蜂窝样变，而且对皮质激素的治疗有反应，预后相对较好。
【定义】
在人们对肺间质病研究的早期，病理学上认识得比较早的有UIP、DIP、AIP等类型。但有部分病例不符合前述任何一种特定类型，无法进一步分类，统称为“非特异性间质性肺炎”。从名称的缘由米看，似乎把当时不能分类的都归到了NSIP名下。但后来发现这些病例其实在临床上有许多共性，与其他类型相区别，因此病理学家KatZellstein和Fioreln于1994年提出NSIP应属于IIP范畴内的一个独立的临床-病理学类型。NSIP既表示病理学表现，也表示临床类型。随着认识的深入，IqSIP所代表的疾病类型、性质可能还会有进一步的变化。
【病因】
IIP从定义上不包括有病因者。但诊断NSIP后要注意随诊，部分病例有可能数年后最终确诊结缔组织病。
【诊断】
1．病史 NSIP的发病年龄以中老年为主，但也有20岁以下发病者。起病-方式相对呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年。
2．临床表现 除了肺问质病的一般临床表现以外，发热相对常见，近1／3的患者出现发热，杵状指很少见。在合并结缔组织病的病例，肺部病变可先于其他系统的症状，肌炎／皮肌炎较常见。
3．实验室检查 血气和肺功能检查符合肺间质病；支气管肺泡灌洗或经支气管肺活检对NSIP没有特异性。由于经常合并结缔组织病，所以应当全面筛查自身免疫病的血清学，必要时行口腔科和眼科有关检查，怀疑肌炎者常需查肌酶谱、肌电图和肌活检。
胸部高分辨CT见病变为弥漫分布，可呈片状，以胸膜下区域及双下肺明显；多为双肺磨玻璃样影、网状影及不规则线影，亦可有小片实变及牵拉性支气管扩张；但通常没有蜂窝样变。最终确诊需要外科肺活检(开胸或经胸腔镜)。
NSIP肺活检的病理学特点：肺泡间隔增厚，伴不同程度的炎症和纤维化。病灶可呈斑片状分布，但在时间上基本一致(指陈旧或新鲜程度)，不存在UIP的新老病灶共存的现象。可根据肺活检所见的炎症与纤维化比例将患者分为两组。第一组为只有细胞性炎症而几乎没有纤维化者；第二组为有不同程度纤维化，伴或不伴炎症者。
注意：同一病例不同肺叶的标本，组织学表现也有可能不完全一致，所以肺活检病理学不是诊断的唯一依据，要综合临床、影像和病理全面考虑最终诊断。
【鉴别诊断】
NSIP临床上往往与UIP难以区分。若HRCT有典型蜂窝肺表现，通常诊断UIP没问题；但若以弥漫网状变为主，又没有蜂窝样变，则既可能是NSIP，也可能是UIP，此时需有肺活检的病理学依据才能鉴别。另一常需鉴别的疾病是COP。影像学上NSIP与COP的区别在于后者更突出表现为肺泡病变(磨玻璃样变和实变)，而且经常沿支气管血管束分布。
【治疗】
NSIP治疗选用皮质激素联合一种免疫抑制剂，疗程至少6个月。然后根据患者症状、血气分析及肺功能的前后对比决定是否继续治疗及方案。治产期间需常规补充钙剂及维生素D，并定期监测血白细胞、肝功能及尿常规。病情较重或进展迅速的病例，初始治疗剂量宜酌情增加，并可考虑静脉输注丙种球蛋白(IVIG)。
1．皮质激素 泼尼松0．5mg／(kg·d)，使用4周，然后逐渐减量，2～3个月左右减至维持量0．125nlg／(kg·d)，或0．25mg／kg,隔日使用。
2．免疫抑制剂
(1)环磷酰胺：由25～50mg／d开始口服，每1～2周增加25mg，直至2mg/(kg·d)，最大量不超过150mg／d。监测外周血白细胞总数不低于3×109/L，粒细胞不低于1．5×109／L。
(2)硫唑嘌呤：由25～50mg／d开始，每1～2周增加25mg，直至2-3mg／(kg·d),最大量不超过150mg/d.
【临床路径】
1．根据咳嗽、气短、肺部爆裂音，胸片表现双肺弥漫性间质纹理增多，以及肺功能检查限制性通气障碍等特点可以考虑间质性肺疾病(ILD)。
2．除外药物及环境因素引起的间质性肺疾病。从病史、查体和有关血清学检查排除结缔组织病。
3．行胸部HRCT。
4．对于怀疑NSIP者，支气管肺泡灌洗及经支气管肺活检并非必须。
5．如仍不能诊断，则综合评估外科肺活检的益处和潜在风险，合适的病例考虑外科肺活检。
6．治疗通常用皮质激素联合一种免疫抑制剂。
7．随诊过程中需注意观察可能新出现的自身免疫病的症状。
(留永健)
6．急性间质性肺炎
【定义】
一种病因不明，以暴发起病、快速进展为呼吸衰竭、具有极高死亡率为特征的特发性间质性肺炎。该病的临床表现可等同于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺病理学表现为弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)。
【诊断】
1. 病史 AIP的发病无性别差异，多见于40岁以上的人群(平均年龄5O 岁，发病年龄范围为7～83岁)；与吸烟无明确相关性。大多数患者既往体健、起 病突然；患者在起病初期多有类似上呼吸道病毒感染的症状，可持续7～14天。但无病毒感染的客观证据。迅速出现呼吸衰竭，多需要机械通气维持，平均存活 时问很短，大部分在1～2个月内死亡。
2. 临床表现 半数以上的患者突然发病，病初多有乏力，以干咳、进行性加 重的呼吸困难为主要表现，常伴有发热，很快出现杵状指(趾)；双肺底可闻及散 在的细捻发音。部分患者可发生自发性气胸；继发感染时可有脓痰。
3．实验室检查 不具有特异性。外周血白细胞可增高，少数有嗜酸性粒细 胞轻度增高．红细胞和血红蛋白因缺氧而继发增高。血沉多加快，血清蛋白电泳 示α2或7球蛋白增高，IgG和IgM常增高，IgA较少增高。
4. 影像学检查
(1)CXR：辐射低，可用于评价肺内病变的动态变化，但对于AIP的辅助诊 断意义不大；主要表现为双侧、弥漫性、实变影。
(2)胸部HRCT：能较好的反映AIP的肺内病变情况，AIP的胸部影像学表 现与ARDS无差别，主要表现为双侧、多灶性或弥漫性磨玻璃影和(或)实变，一 般不伴胸腔积液；病灶以下肺、胸膜下分布为主，病变常为双侧对称性分布。早 期表现为弥漫性磨玻璃影、散在的实变影，以后可出现不对称的弥漫性网状、条 索状影及进展的实变影，并扩展至中上肺野，尤以外带、胸膜下为明显。但肺尖 部病变少见。晚期表现为网格影、牵张性支气管扩张、蜂窝肺等表现。
5. 肺功能 很少能在进展期耐受肺功能检测，典型的肺功能结果表现为限 制性通气障碍和弥散功能障碍。血气分析为I型呼吸衰竭，偶见Ⅱ型呼吸衰竭。
6．病理检查 较为特异性的诊断方法，表现为肺脏弥漫性肺泡损伤 (DAD)。DAD可分为病程早期的渗出期和晚期的机化期。早(渗出)期(肺损伤 后约1周)有血管扩张、基质水肿、肺泡上皮增生和化生、肺泡腔正常或有少许蛋白性物质及炎症细胞；此时的肺泡间隔相对较薄、结构尚正常。随后，血管内皮及肺泡上皮细胞受损、坏死和脱落；肺泡腔内形成均匀粉染的嗜酸性物质——透明膜。约2周时，DAD进入晚(增殖或机化)期：肺泡间隔出现广泛增生的成纤维细胞和肌成纤维细胞，而胶原沉积却较少，肺泡间隔明显增宽。毛细血管被纤维组织替代；肺小动脉内膜增生、管壁增厚，有时可见机化的栓子。肺泡因纤维化和闭锁而减少，残存的肺泡形状不规则。
7．AIP的临床诊断标准 ①急性下呼吸道疾病，发病时问≤60日；②影像 学检查示双肺弥漫性浸润阴影；③肺活检示弥漫性、机化性或浸润性的肺泡损 伤；④不存在任何已知的突发疾病或其他易感因素，如感染、系统性炎性反应综 合征(SIRS)、污染环境或毒物接触史、结缔组织疾病和原先已有的问质性肺疾 病；⑤既往胸部X线片正常。
【鉴别诊断】
1．慢性间质性肺炎急性加重 包括UIP、DIP、NSIP和继发于结缔组织疾病的肺间持病变，有些患者也会在慢性病程的任何阶段出现病情的急性加重。它们的共同特点是起病隐匿、病程较长，有基础病；结缔组织病尚有各自的临床表现。患者多表现为在原有疾病的基础上出现进行性加重的胸闷、呼吸困难。胸部CT可在原有病变的基础上出现磨玻璃影或大片渗出影。不过，若以急性加重为首发症状，两者之间有时很难鉴别。
2．ARDS 其组织学特征为肺间质性水肿和DAD，故两者在临床表现和组织学上均难以鉴别。但ARDS多有原发病及明确的病因，所以病史的采集起决定性作用。
3．机化性肺炎(COP) 尤其是进展性机化性肺炎，起病较急，进展迅速，有时难以鉴别。但机化性肺炎一般以实变为主要表现，肺病理学表现有助于鉴别。影像及病理学的病变区和正常区界限分明，与AIP的弥散分布不同；糖皮质激素可以有很好的疗效。
4．肺部感染 尤其是卡氏肺孢子菌肺炎(PCP)和巨细胞病毒(CMV)肺炎。上述肺炎多见于有免疫抑制的人群，可结合血清学检测(CMV抗体、CMV抗原及CMV—DNA)以及痰六胺银染色等鉴别。
5．其他 如急性过敏性肺炎、药物性肺损害、急性嗜酸性粒细胞肺炎等，也可表现为急性起病，进行性加重的肺内阴影、呼吸困难，但一般有用药史，嗜酸性粒细胞水平升高等表现，停用可疑药物及糖皮质激素可以有很好的疗效。
【治疗及预后】
目前尚无有效的治疗方法，在急性进展期，对症、支持疗法尤为重要，如合适的机械通气支持、尽可能维持理想的氧合、减少呼吸机相关性肺损伤等。药物治疗方面尚未达成共识。推荐尽早应用糖皮质激素，可能改善预后；如果病情凶险，可使用冲击疗法：静脉注射甲泼尼龙500～1000rng／d，持续3～5天；病情稳定后再改为口服。也有报道认为，联合免疫抑制剂，如环磷酰胺+长春新碱可能改善预后。鉴于很难鉴别是否合并感染或继发感染，一般建议联合抗生素治疗。
AIP进展迅速，预后差，死亡率>50％(大多数患者在3个月内死亡)；幸存的患者也可能再次复发，或呈慢性进展性病程，最终表现为肺纤维化。
【临床路径】
1．询问病史 重点是在AIP和ARDS之间作出鉴别。AIP缺乏明确的病因、系统性疾病的基础、无可引起弥漫性肺泡损伤的基础疾病；而后者往往都有比较明确的诱因。
2．体格检查 特别注意患者是否有其他系统性疾病，尤其是结缔组织病的症状和体征。
3．辅助检查 血气和胸部影像学检查是必需的；筛查多种自身抗体、CMV、PCP的病原学指标。
4．治疗和预后 合适的机械通气方案和积极的对症支持疗法是治疗的基础；联合糖皮质激素和抗生素，甚至免疫抑制剂。AIP预后极差，死亡率高。
(黄慧徐作军)
7．结节病
【定义】
结节病(sarcoidosis)是一种原因不明的以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病，病变主要位于胸内(包括纵隔、肺门淋巴结和肺组织)。眼和皮肤也是常见的受累部位；肝、脾、淋巴结、唾液腺、心血管系统、神经系统、肌肉和骨骼等也可受累。绝大部分患者(50％～60％)能自发缓解，但部分患者虽经积极治疗预后仍很差；结节病的死亡率在5％左右。
【病因】
结节病的病因和发病机制不明确，目前认为与遗传因素、环境因素、某些病原体的感染等有关；CD4+T细胞为主要效应细胞的免疫病理学机制是结节病的主要发病机制。近年来，还有学者关注维生素D在结节病发病中的作用。
【诊断】
(一)病史
大部分结节病发生在20-50岁(发病高峰年龄因种族、地域不同而有所差异)，女性多见；也可发生于儿童和老年人。30％～60％的病例无明显的症状和体征，因常规查体而发现。部分患者可有乏力、低热、体重下降等非特异性的全身症状。
(二)特定器官受累时相关的临床表现
1. 胸腔 包括纵隔、肺门淋巴结以及肺受累，90%的患者表现为胸内结节病。呼吸系统症状一般不明显，以干咳多见，部分患者表现为胸骨后胸痛、胸部紧束感。Ⅳ期结节病患者多表现为活动后呼吸困难；咯血罕见。肺部查体多无阳性体征，部分纤维化性结节病患者可以闻及爆裂音；杵状指偶见。
2. 浅表淋巴结 周围淋巴结受累，以颈前、颈后、锁骨上淋巴结多见；腹股沟、腋窝、肘窝次之。肿大淋巴结小的如绿豆，大的如核桃。以颈部淋巴结肿大为多见，常为孤立的，偶为多发，可活动，较韧，质如橡皮状，无痛。
3. 皮肤 25％的结节病患者有皮肤受累。主要表现为结节红斑和冻疮样皮疹，还可以表现为斑丘疹、色素沉着、皮肤溃疡、银屑病样皮损、瘢痕性脱发、皮肤萎缩等。典型的结节红斑表现为无痛、红斑隆起的皮肤损害，多见于下肢的伸侧；狼疮样皮损则常见于慢性进展性结节病，多位于面颊、鼻、唇和耳。
4．眼 11％～83％的结节病患者可以有眼部受累；以葡萄膜炎最常见。前葡萄膜炎多急性起病，有眼部疼痛、畏光、流泪、发红；后葡萄膜炎则一般隐匿起病，但常会影响视力。结膜结节也并不少见，但一般无明显的临床表现；结膜活检有助于明确诊断。泪腺增大是结节病的特征性眼部表现，但很罕见。结节病也可引起白内障、青光眼、玻璃体积血等。一般认为，有眼后节病变的结节病患者常伴有中枢神经系统受累。
5．心脏 结节病的心脏表现为充血性心力衰竭、休克、心律失常、心包疾病、瓣膜病变、心肌炎和心肌病等；10％左右的结节病患者有心脏受累的表现(不过，结节病患者尸检时心脏受累可达40％)。室性心律失常和完全性房室传导阻滞是心脏结节病患者猝死的常见原因。心脏MRl、PET—CT显像有助于定位诊断，但确诊还有赖于心内膜下心肌活检。
6．神经精神表现 结节病可累及中枢神经系统和周围神经系统，不过仅有不到10％的患者可有临床症状。中枢神经系统受累时，常见受累部位是脑膜、垂体，临床表现为颅高压、尿崩症；脑膜受累时脑脊液检查可见大量淋巴细胞、蛋白水平升高。脊髓受累主要表现为亚急性或慢性脊髓病。周围神经和脑神经损害以脊神经受累最为常见，表现为多发性神经炎、多发性神经根病等。几乎所有的脑神经都会受累，以面神经受累最为常见。
7．肾 肾脏结节病的发生率为7％～20 9／5，男性稍多见。个别结节病患者则可以肾功能不全起病。。肾脏疾病合并其他器官病变时，如此时有结节病其他证据，肾脏病变应想到结节病所致的可能性，确诊需靠肾组织活检。
8．肝和脾 消化系统结节病主要见于肝、脾、胰腺和胃肠道。肝脏结节病超声检查时可发现肝内回声不均、肝内肿块、弥漫性病变和肝脏肿大，可出现急性肝炎的表现；大多数隐匿起病，部分可以肝硬化、上消化道出血起病。结节病脾大者并不少见，但多无症状，脾功能亢进者少见。巨脾的并发症有脾破裂、门脉高压和严重的全血细胞减少。PET有助于评价结节病患者是否合并肝受累。
9．骨骼关节 表现为急性多关节炎，可发生于结节病早期，关节红肿、疼痛；部分可以病理性骨折起病。膝关节和踝关节最常受累，其次为肘、腕、肩关节。手或足部末端指关节也可受累。临床上将急性结节病关节炎、结节红斑与双肺门淋巴结肿大称为Lofgren综合征。骨骼和关节结节病的早期，如行X线检查，一般无明显改变；晚期可表现为慢性骨关节病或关节畸形。如做关节滑膜组织学检查，有时可发现结节病肉芽肿。
10．内分泌系统 2％～10％的结节病患者可发生高钙血症，高钙尿症也常见。长时间的高钙血症和高钙尿症可能导致。肾钙沉着症、肾结石和肾衰竭。如果结节病累及垂体和下丘脑则会发生隐匿性糖尿病。
11．其他腺体 结节病可累及腮腺、泪腺、颌下腺；声带肉芽肿时，会产生声音嘶哑，鼻黏膜肉芽肿可产生鼻息肉、鼻部阻塞或鼻窦炎。
(三)实验室检查
1．血清学检查
(1)常规实验室检查：活动期结节病常有外周血淋巴细胞计数减少；部分患者可以有血沉增快、C反应蛋白增高；部分患者还可以有高钙血症及高钙尿症。病变侵及骨骼和肝脏时，可有碱性磷酸酶、转肽酶升高。
(2)血管紧张素转换酶(ACE)：ACE由上皮样肉芽肿产生，不过，ACE的水平与病情严重程度及体内“肉芽肿负荷”无直接相关性。文献认为，仅有50％～75％的结节病患者有ACE水平的升高。ACE升高还可见于铍病、麻风、分枝杆菌感染、淋巴瘤等疾病中；另外，ACE水平正常也不能排除结节病的可能。
2．影像学检查 根据胸部X线片的表现对胸内结节病进行分期(表3—5—1)；常规的胸部平片对发现结节病有重要意义，但敏感性低。胸部CT，尤其是胸部HRCT能很好地评价纵隔和(或)肺门淋巴结的形态特征、支气管血管束增粗及淋巴管走行的肺内小结节。为此，胸部平片联合胸部HRCT能提高胸内结节病的诊断率。
(1)典型胸内结节病影像学表现
1)肺门淋巴结肿大：最常侵及双侧肺门、右上纵隔和主动脉窗淋巴结。双侧对称性肺门淋巴结显著肿大，呈土豆状，边界清楚，密度均匀。
2)肺部表现：结节病患者胸部HRCT的典型表现为支气管血管束增粗，沿淋巴管走行的小结节。晚期可表现为肺纤维化、蜂窝肺等，此时难以与特发性肺纤维化、慢性晚期过敏性肺泡炎等鉴别。
(2)不典型胸内结节病影像学表现
1)肺内病变：①孤立结节影：与原发性支气管肺癌难以鉴别，极易误诊。②肺不张：结节病引起的肺不张比较少见，为局部淋巴组织增生压迫支气管所致。③单侧肺实变，双侧肺实变。结节病以单侧肺实变表现较少见，单侧肺实变如同典型的肺实质结节病一样，亦可自发消退，有些可保持不变或发展为双侧弥漫性实质病变。④肺纤维化。
2)单纯纵隔淋巴结病变：需与淋巴瘤、肿瘤性淋巴结、淋巴结结核等鉴别，但结节病一般累及多组淋巴结，且肿大的淋巴结质地均匀，多不融合，无明显坏死征象，是鉴别的要点。
3)胸膜病变：结节病的胸膜病变(如气胸、乳糜胸、胸腔积液)发生率为2%-4％。结节病引起胸腔积液多为单侧，右侧多于左侧，双侧少见；多为渗出液。胸膜增厚多发于胸腔积液之后，累及下部胸膜，常伴有广泛的肺内病变(肺间质纤维化)。
表3-5-1 胸内结节病的X线分期
3．支气管镜检查 支气管镜检查对结节病的确诊有重要价值。
(1)镜下表现：典型的结节病可见弥漫性或多发性气道黏膜水肿、小结节，结节多为白色或蜡黄色；分嵴增宽(因纵隔／肺门淋巴结肿大所致)。
(2)支气管肺泡灌洗液(BALF)：细胞学提示淋巴细胞增多，T细胞亚群提示CD4／CD8明显升高，文献认为，上述比值大于4时，对结节病的辅助诊断价直大。
(3)支气管黏膜活检：黏膜活检的阳性率取决于支气管镜下黏膜是否有病变，黏膜小结节处的活检阳性率可达80％，镜下见大致正常的黏膜活检的阳性率也可达30％左右，黏膜活检总体的阳性率为39％～69％。
(4)经支气管镜淋巴结针吸活检(TBNA)：对于有明确肿大的纵隔、肺门淋巴结的患者，可以进行TBNA，总体阳性率可达60％。随着近年来内镜超声技术的进展，经支气管镜超声引导的TBNA的阳性率明显增高，有文献报道，可达95％；且超声引导下的TBNA也相对安全。
(5)肺活检：主要是经支气管镜肺活检(TBLB)、经皮肺穿刺活检，部分患者需要接受外科肺活检来明确诊断。文献报道，部分工期结节病患者TBLB的阳性率也可达50％。当然，TBLB的阳性率与术者的熟练程度、TBLB所取的组织块数量等因素有关。对于结节病患者，支气管镜下黏膜活检联合TBLB可明显提高阳性率。
4．肺功能检查 肺功能检查有助于了解病情，也是目前判断结节病患者是否需要接受系统性糖皮质激素治疗的重要指标。但肺功能的指标与临床表现、胸部影像学的相关性不强。肺功能可以完全正常，也可以有限制性通气障碍、弥散功能下降；部分患者还可以有阻塞性通气障碍。系列肺功能检查有助于动态了解病情变化，有助于指导治疗方案的修正。动脉血气分析结果早期多完全正常，晚期有低氧血症和(或)高二氧化碳血症。对于有肺实质受累的患者，进行运动后动脉血气或血氧评价可能意义更大。
5．Kveim-Siltzbach(K-S)皮肤试验 由于K-S结果的判断缺乏标准化，这项检查已很少使用。K-S抗原以确诊的结节病患者取脾或淋巴结的组织制成1：10生理盐水混悬液。在受试者前臂皮内注射0．1～0．2nm1，注射后4～6周达到高峰，局部呈红色丘疹，逐渐长大到3～8mm，此时切除皮肤上的丘疹做活检，可见典型结节病的肉芽肿性病变。
6．结核菌素试验 结节病的结核菌素试验通常为阴性或弱阳性，反映出结节病患者皮肤无反应性的特征。结核菌素试验在西方国家被用以鉴别结节病和结核。在我国，用于结节病诊断时需要慎重。国内结节病结核菌素试验的阳性率为12％～28％。
7. 67Ga扫描 67Ga能被活化的巨噬细胞和淋巴细胞摄取，可了解结节病病变的活动性和受累程度，并为活检部位提供依据。头颅67Ga扫描呈现熊猫脸样表现，较具有特异性；其他部位的阳性摄取可见于多种疾病，临床医师对其结果的判读需慎重。
8．组织病理学诊 断结节病的典型病理学表现为病变部位的非干酪样坏死性上皮样肉芽肿，是确诊结节病的依据。但肉芽肿性疾病可出现于结核、真菌、梅毒等感染性疾病，外源过敏性肺泡炎、部分肿瘤性疾病；建议请有经验的病理科医师判读，有助于结节病的诊断和鉴别诊断。
常用的活检措施：①浅表淋巴结活检；浅表淋巴结肿大的部位有颈前斜角肌，腋下、颈部和滑车上淋巴结。②支气管镜黏膜活检。③经支气管镜肺活检(TBLB)。④经皮肺穿刺活检。⑤开胸肺活检、经胸腔镜活检及纵隔镜淋巴结活检：阳性率几乎可达100％，但均为创伤性手术，不推荐作为首选的活检方式，若经上述创伤较小的活检仍未能明确诊断，可选择：⑥皮疹、皮下结节的活检：有典型的结节病皮肤受累时，局部皮疹或皮下结节的活检阳性率高，且创伤小，建议对疑诊的结节病患者进行仔细查体，对可疑的皮疹进行活检，减少较大创伤性活检。⑦其他病变部位的活检：针对病变部位进行活检，如甲状腺、腮腺、肝、心肌等。
(四)诊断
结节病的病因和发病机制不明，也无特异性的血清学指标；对于上述临床诊断方法的取舍需要结合患者的实际情况，并对辅助检查结果进行综合评定后诊断或排除诊断。
结节病诊断应考虑：①提供组织学证据以明确诊断；②确定受累器官的范围和严重程度；③评估结节病的活动性，是稳定期或进展期；④判断是否需要接受系统性糖皮质激素、细胞毒药物、生物制剂等的治疗。
肺结节病的诊断：淋巴结(尤其是胸内淋巴结)、肺、肝、脾和皮肤为结节样肉芽肿常出现的部位，无论发生在哪一个器官，结节样肉芽肿的性质相似。在肺部，约75％的肉芽肿位于或邻近细支气管的结缔组织鞘内及胸膜下或周围小叶间(淋巴管分布区)。肺活检及尸检表明半数以上的结节病患者累及血管。结节病肉芽肿可自行消失或发展为纤维样改变。晚期结节病常伴发肺实质纤维：七和蜂窝肺。
肺结节病的形态学诊断主要依据三个方面：存在紧密包绕、形成良好的肉芽肿；肉芽肿外围边缘有一层淋巴细胞和成纤维细胞；肉芽肿在淋巴问质周围分布。往往需一个以上的器官经证实有典型病变时，及排除其他已知的肉芽肿性疾病后才能诊断结节病。
我国于1989年对结节病的临床诊断作出了以下规定，新的指南还在进一步完善中：
(1)由于结节病属多脏器疾病，其症状随受累脏器而不同。在我国从临床角度来看，诊断结节病应注意除外结核病或合并结核病，也应排除淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病。
(2)胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大，伴或不伴肺内网状、片状阴影。
(3)组织活检证实或符合结节病。
(4)Kveim试验阳性反应。
(5)sACE活性升高。
(6)PPD(5TU)试验为阴性或弱阳性反应。
(7)高钙血症、高钙尿症、碱性磷酸酶升高，血浆免疫球蛋白升高，支气管灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考。有条件的单位可于67Ga放射性核素注射后行γ照相，以了解病变侵犯的程度和范围。
第(2)、(3)、(4)条为主要依据。第(1)、(5)、(6)条为重要的参考指标，注意综合诊断，动态观察。
【鉴别诊断】
临床上需要和结节病相鉴别的疾病有：
1．肺癌 中心型肺癌常伴有肺门淋巴结转移，导致同侧肺门淋巴结肿大。影像学表现为单侧肺门影增大，呈肿块影，需要警惕肿瘤性病变的可能。一般肺癌都有同侧肺野的肺癌原发病灶；但也有部分支气管肺癌，肺内病灶小，难以与结节病鉴别。支气管镜检查、活检、痰细胞学检查等均有助于诊断；两者的鉴别主要靠病理结果。
2．肺门淋巴结结核 常发生于青少年，有发热、盗汗、消瘦、疲乏无力等结核中毒症状。胸部X表现为单侧性或双侧性不对称肺门淋巴结肿大、由肺门向外扩展的密度增高影，呈圆形或卵圆形，向肺野内突出，其边缘模糊，以右侧肺门为多见，常可见钙化灶，结核菌素反应阳性率高。但临床上，有时淋巴结结核和结节病很难鉴别。
3．淋巴瘤 常有全身乏力、消瘦、发热和瘙痒等表现，可有咳嗽、胸痛、上腔静脉阻塞的症状。常发生在前、中纵隔，胸骨后淋巴结常被累及。影像学提示肿大的淋巴结多有明显的融合显像，密度不均；病变常不对称性分布，肺实质偶有病变，常侵犯胸膜，可发生胸腔积液。两者的鉴别依赖于组织病理活检的结果。
4，转移性肿瘤 由其他原发部位的原发肿瘤或肺内肿瘤经淋巴管转移所致，肺门和纵隔淋巴结同时受侵。原发肿瘤以胃、乳腺和肺为常见。原发灶很小而肺门淋巴结肿大明显，但多为单侧性，而且病变发展快，患者一般情况差。
5．肺真菌病 以组织胞浆菌病较为常见，其胸片所见和肺结节病极为相似，痰找真菌及培养有助于诊断。
6．间质性肺疾病 晚期结节病需与多种原因导致的肺间质纤维化鉴别，如特发性肺纤维化、结缔组织疾病所致的肺损害、晚期过敏性肺泡炎等。
【治疗】
1．肾上腺糖皮质激素治疗 是治疗结节病的首选药物；但50％～60％的胸内结节病在2～5年能自发缓解；故而并非所有的结节病患者均需要接受系统性糖皮质激素治疗。指南推荐，对于无临床症状的I、Ⅱ和Ⅲ期肺结节病患者，以及轻中度肺功能受累但无明显临床表现的肺结节病患者，不建议全身系统性糖皮质激素治疗。
2008年由英国胸科协会联合澳洲胸科协会、新西兰及爱尔兰胸科协会制定的包括结节病在内的间质性肺疾病的治疗指南，是目前关于结节病治疗的最新指南。文中指出，如下情况需要接受系统性糖皮质激素治疗：
(1)进展性的胸内结节病：如在随诊过程中出现肺功能的进行性受损、进行性加重的肺内阴影，或有明显的临床表现。
(2)合并眼、中枢神经系统、心血管、肝、肾、骨骼等重要的肺外脏器的受累，或有顽固性高钙血症。
指南中推荐的糖皮质激素方案：泼尼松的初始剂量为0．5mg／(kg·d),4周后逐渐减量，并以最小量(能控制病情进展和临床症状的最小剂量)维持。疗程在6～24个月。
(3)吸入皮质激素：主要用于以干咳为主要临床表现的结节病患者，但肺功能又没有明显受累时。不过指南认为，吸入糖皮质激素对于结节病患者的初始治疗和维持治疗都没有明显的受益，还有待进一步的研究来证实。常用的吸入糖皮质激素，如氟替卡松(每次250μg，每日2次)、布地奈德(每次200～300μg，每日2次)等。
2．非肾上腺皮质激素药物治疗
(1)细胞毒药物：2008年的指南中推荐首选甲氨蝶呤。
1)甲氨蝶呤(MTX)：改用MTX或加用MTX，则可停用或减少皮质激素的使用剂量。MTX使用每周小剂量疗法，7．5～1(3mg，维持剂量为每周10mg，连用6个月。再根据病情每6～9周减量2．5～5mg。MTX的不良反应为肝毒性、贫血，注意检测血常规和肝功能。
2)硫唑嘌呤：硫唑嘌呤和皮质激素联合使用可以减少各自的剂量，达到满意的疗效。一般剂量为100nmg/d服药时间可达4～73个月。孕妇和哺乳期妇女禁用。
3)环磷酰胺：剂量为50～150rag／d，分2次口服，连用2～4周。静脉注射：500～2000rag，每2～4周1次。用药过程中注意血常规的改变以及肝肾功能的变化。孕妇和哺乳期妇女禁用。
4)磷酸氯喹和羟基氯喹：对皮肤和黏膜结节病有较好的疗效，对肺结节病(肺纤维化期)、神经系统结节病也有部分疗效。剂量：氯喹首剂500～750ing／d，连用2个月；继而500rrlg／d，连用2个月；再250mg／d，连用2个月。
5)雷公藤多苷：有类似糖皮质激素样的作用，兼有免疫抑制和抗炎双重作用。起效较慢，但作用时间较长，有利于结节病的控制。常用剂量为20mg,，每日3次。
6)来氟米特：来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成，导致DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨蝶呤则在晚G1期起效。
(2)生物制剂：目前用于治疗结节病的生物制剂主要为TNFa或T卜-卜a受体拮抗剂；对于难治性结节病，国外有使用TNF—n或TNpa受体拮抗剂的报道，但多为病例报道或小宗病例报道，还有待积累经验。
(3)肺移植：指南推荐，晚期肺结节病患者可选择肺移植。
【临床路径】
1．完整、翔实的病史采集，包括职业和环境因素，以助于结节病的鉴别诊断；细致的全身查体，以发现肿大的浅表淋巴结、皮下结节、皮疹等利于取得病理标本、阳性率又高的病变。
2．结核菌素试验、血清ACE、胸HRcT(必要时加做胸部增强CT)、支气管镜及镜下的相关操作(联合’BAL、黏膜活检、TBNA及TBLB能明显提高结节病的诊断)等是确诊结节病的重要手段。
3．所有患者都要尽量获取病理诊断；对所有已知能引起肉芽肿病变的原因都要仔细除外。Ⅳ期结节病患者还需要与特发性肺纤维化、慢性外源性过敏性肺泡炎、职业相关性或结缔组织疾病相关性肺损害相鉴别。
4．全面肺功能检查结果和临床症状是决定患者是否需要接受系统性药物治疗的主要依据。
5．50％～60％的胸内结节病患者在2～5年能自发缓解。仅对肺功能或影像学进行性进展的肺结节病患者、合并肺外重要脏器受累时，建议系统性药物治疗。糖皮质激素是首选药物。
(黄慧徐作军)
8．弥漫性泛细支气管炎
【定义】
弥漫性泛细支气管炎(diffLise panbronchioiitis，DPB)是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道。由于炎症病变弥漫性的分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称为弥漫性泛细支气管炎。突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促。严重者可导致呼吸功能障碍，临床上易与其他慢性气道疾病混淆。
【病因】
本病至今病因不清，相关因素如下：
1．感染 DPB同时患有慢性鼻窦炎者占80％以上；DPB患者均有不同程度的支气管黏膜病变或气道分泌物增多，呈慢性气道炎症改变。因此，有观点认为DPB与感染有关。冷凝集试验多阳性及红霉素疗效好，推测也与肺炎支原体感染有关。
2．与遗传因素有关的免疫异常 ①本病有家族发病倾向。②HLA-BW54(人类白细胞抗原BW54)多阳性(63.2％)，提示可能有一定的遗传基础。HLA-BW54是除印第安人与大部分犹太人外，包括中国人在内的蒙古系人种的特有抗原，在日本人中约14．1％阳性，中国人约10．4％阳性。白种人极为少见，推测本病可能有一定的人种特异性。但目前已有白人患病的报道，因此本病与人种及地域相关的结论尚待今后总结大量病例后证实。韩国报道，朝鲜族发病者以HLA-B11为多，因此，本病与HLA的相关性并不一定限于HLA-BW54。最新研究结果表明，在日本，DPB患者与编码HLA-BW54的B*5401基因有高度相关性，主要的组织相容性抗原为HLA-B54-Cwl-A11/24；而在韩国，DPB患者高频率出现HLA-B55-Cwl-A11和B62-A11，HLA-A11与疾病有高度相关性。因此，Keicho提出了“DPB疾病易感基因”的假说。③冷凝集效价的升高也被认为与免疫异常有关。
3．刺激性有害气体吸入与大气污染 强酸烟雾、氯气、溶媒性气体、化学药品和各种粉尘等易致本病，如二氧化硫污染区域DPB发病率较一般地区为高。
【诊断】
(一)临床表现
患者表现为亚急性起病的咳嗽、咳黄痰、气短及气流受限的其他表现。大多数患者有慢性鼻窦炎的病史。提示这些患者有纤毛功能异常。
（二)胸部查体
听诊呼吸音减低．可闻及湿性哕音及哮鸣音。杵状指不常见。
(三)实验室检查
1．冷凝集试验阳性，但支原体检查阴性。
2．白细胞总数增加。
3．血沉增快。
4．在疾病早期，痰中可见正常菌群或流感嗜血杆菌。后期发现铜绿假单胞菌，该菌能使病情进一步恶化。
5．肺功能显示阻塞性功能障碍。一些患者还可表现为轻度至中度的限制性通气障碍。
6．胸部影像学表现为弥漫的(直径小于5mm)、边界不清的结节影*主要位于下肺，多呈对称性分布。可见轻至中度的过度膨胀。晚期影像学表现为支气管扩张。
7．HRCT的表现在不同的时期可有不同的表现，包括小叶中心型结节影、支气管管壁增厚及支气管扩张、气体陷闭，小叶中心型结节影的边界不清，直径小于5mm，结节与远端细支气管相连，表明细支气管内充满分泌物(树芽征)。晚期小结节呈现囊性扩张与细支气管扩张相一致。
8. 组织病理学显示弥漫的细支气管周围炎，病变位于呼吸性细支气管水平。主要是以呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎，呼吸性细支气管壁增厚，有炎症细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞和组织细胞·在细支气管腔内有黏液和中性粒细胞，因病变累及细支气管壁全层，故称为泛细支气管炎，在病变附近的肺泡间隔中可见成堆的吞噬脂质的泡沫细胞。可见支气管管腔机化。此外，在支气管上皮及黏膜下组织内可见较多树突状细胞。尽管这种病理表现是弥漫性泛细支气管炎的表现，但在其他气道中心性疾病中也可发现这种表现，包括支气管扩张，即类风湿关节炎相关的细支气管炎。
【治疗】
1. 红霉素 治疗原则是不管痰中的细菌种类如何，均应首选红霉素 (ETM)。初期病例每日口服红霉素400mg或600rag，治疗6个月以上c对于病 情发展的病例可持续用药2年以上。停药后复发的病例，再使用仍然有效。关于红霉素治疗DPB的机制目前尚不甚明了，可能与其抗炎作用和潜在的免疫调节作用有关，而与抗感染作用不大相关。有研究发现，红霉素可抑制气道上皮分泌IL-8；~J~,性粒细胞释放LT—B4和弹性硬蛋白酶，减少中性粒细胞在气道黏膜的聚集；抑制末梢血淋巴细胞的增殖和活化，促进单核一巨噬细胞系统的成熟和分化等，从而抑制下呼吸道内不适当的过度炎症；抑制气道上皮分泌黏蛋白，并阻断C1一通道，抑制水分的分泌，使气道黏液分泌减少。DPB早期多合并流感嗜血杆菌感染，晚期多为铜绿假单胞菌感染：红霉素可抑制铜绿假单胞菌生物被膜的产生，减少细菌毒性代谢产物(弹性硬蛋白酶和蛋白酶)的产生；抑制菌毛的形成，也是其治疗DPB有效的原因之一。
2. 皮质激素 糖皮质激素的应用，疗效虽不肯定，但应用普遍。其治疗机制可能主要在于其抗炎和免疫抑制作用。通常为0．5~lmg／(kg．d)，待症状缓解后渐渐减量。疗程至少6个月，可于整个疗程中与大环内酯类药物配合使用，逐渐减量。
3. 其他措施 包括应用抗生素、祛痰剂、支气管扩张剂以及副鼻窦炎的治疗等。
【临床路径】
临床出现以下表现应考虑DPB：
1. 持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难；合并慢性副鼻窦炎或有既往史。
2. 胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心型颗粒样结节状阴影。
3．血清冷凝集试验(CHA)效价增高(1：64以上)。
4. 肺组织病理学表现 ①DPB定位于细支气管和呼吸性细支气管，而其他肺组织区域可以完全正常；②主要特点为细支气管全壁炎；③特征性改变为细支气管、呼吸性细支气管炎症，使细支气管狭窄、阻塞；肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞改变。
(施举红)
9．闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎
【定义】
闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)为一种小气道腔内肉芽组织阻塞造成的疾病，有时可完全阻塞小气道，肉芽组织可延伸到肺泡管和肺泡。BOOP的特点包括：结缔组织增殖形成腔内息肉；纤维渗出；肺泡内巨噬细胞积累；肺泡壁炎症；但肺组织结构仍完整。
【病因】
BOOP的病因目前尚不清楚，由于起病时多数患者有类似流感样表现，推测可能与感染有关。Elizabeth等用呼吸道肠病毒复制出BOOP的肺部病理模型，提示呼吸道病毒感染参与了BOOP的形成。
【诊断】
(一)临床表现
BOOP发病率男女基本相等，年龄在50～60岁之间。亚急性起病，表现为发热、刺激性咳嗽、乏力、食欲减低和体重下降。咯血、咳痰、胸痛、关节痛、夜间盗汗不常见。气短的症状较轻。上述临床症状在数周内进展。
(二)体检
可发现散在的湿性哕音。
(三)实验室检查
1．血常规 白细胞总数正常，中性粒细胞可轻度增高。患者血沉和i=)反应蛋白明显增高。
2．影像学表现 表现为多发性片状渗出影，分布在双肺周边部，可伴有支气管充气征；有游走现象。病变也可呈磨玻璃样。
3．有轻至中度限制性通气障碍，CO弥散率降低。
4．支气管肺泡灌洗液，细胞分类中淋巴细胞(41%～59％)和中性粒细胞(5％～12％)增高，嗜酸性粒细胞也可增高。CD4与CD8比值明显降低。
5．病理表现 病变呈斑片状分布，在呼吸细支气管、肺泡管和细支气管周围肺泡腔内有由成纤维细胞组成的息肉样组织。病变区附近的肺泡间隔常增厚，间质单核炎症细胞浸润，肺泡Ⅱ型细胞增生，这种间质的改变仅局限在腔内纤维化区附近。其他部分的肺实质病理改变不明显，接近正常。高倍镜下见纤维性息肉样组织是由平行的成纤维细胞及黏液性淡染物质组成(淡染物质中有丰富的酸性黏多糖)，并有不等量的淋巴细胞、浆细胞、吞噬细胞、中性粒细胞浸润。纤维性息肉样组织表面覆盖细支气管或肺泡上皮细胞。弹力纤维染色证实BOOP病变是在细支气管壁和肺泡管弹力组织以外，从而证实纤维性病变是在气腔局部。除此之外，在BOOP气腔内可见含脂质的巨噬细胞、泡沫细胞聚集，它是由于细支气管阻塞而引起的内源性脂质性肺炎性改变。
根据病史、伴随疾病、临床表现和病理特征，现将BOOP分为：①特发性BOOP：实际上绝大部分BOOP可归类于特发性BOOP，即在临床上无明显病因。②感染后BOOP：感染后可产生BOOP，但病例较少，大多数损伤发生于病毒性肺炎或支原体肺炎之后，对泼尼松治疗反应良好。③药物有关的BOOP：几种抗炎药物和免疫抑制剂与BOOP有关，例如金制剂、甲氨蝶呤，其他药物还有头孢菌素、乙氨碘肤酮和博来霉素等。④局灶性结节状BOOP：胸片上表现为孤立的结节影，类似“肺炎型”，偶有空气造影征或空洞，常发生于双上肺野。可能为特发性BOOP的一种特殊类型，最终可发展为双肺典型的斑片浸润影。6)结缔组织疾病BOOP：可见于红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎和类风湿关节炎。⑥骨髓移植后B00P：骨髓移植后可发生特征性BOOP，可能与感染有关，包括巨细胞病毒、支原体或其他病毒感染。但有人认为这种BOOP是慢性排异反应的一种表现。⑦肺移植后BOOP：肺移植后约10％的患者可并发BOOP。⑧其他BOOP：放射治疗后可并发BOOP；少数恶性肿瘤，如淋巴瘤、白血病等也可并发BOOP。
【治疗】
激素是目前治疗BOOP的有效药物，常用方案如下：①初期治疗：开始用泼尼松1mg／(kg·d)，时间为1个月。一般来说，大多数病例在用药后7～10个月内症状及影像学有改善。②激素减量期：第二阶段治疗期间将泼尼松初期剂量逐渐减至20～40mg／d，时间为3个月。③激素维持治疗期：维持量为泼尼松5～10mg／d，后期改为5mg，隔日1次。泼尼松全疗程为1年。停药过早有复发的可能。
【临床路径】
1．疾病初起患者有流感样症状，具有短暂的进行性呼吸困难。
2．胸部X线片和CT显示斑片状阴影。
3．组织病理学检查可发现肺泡管内有明显的机化。
(施举红)
10．嗜酸性粒细胞性肺疾病
【定义及分类】
嗜酸性粒细胞性肺疾病(e(~sinop}1ilic lung disease)是指一组嗜酸性粒细胞浸润的肺部疾病，包括了一组病因不同、临床差异很大的疾病。
1936年L6fflm’首先报道了以轻度咳嗽和喘息，胸部X线一过性肺浸润以及外周血嗜酸性粒细胞增多为特点的疾病，之后被命名为L6filer-综合征。1952年Crofton等建议将外周血嗜酸性粒细胞增多合并肺内阴影的一组疾病统称为肺嗜酸性粒细胞增多症(pull~onary eosinc~philia)，并分类为：①单纯型肺嗜酸性粒细胞增多症或者L6ffler综合征；②延迟性肺嗜酸性粒细胞增多症：病程大于1个月；③热带型嗜酸性粒细胞增多症；④肺嗜酸性粒细胞增多伴哮喘；⑤结节性多动脉炎。
目前嗜酸性粒细胞性肺部疾病临床分类如下：
1．原因未明的嗜酸性粒细胞性肺疾病(eosinophilic lung disease of unde-termined cause) ①特发性嗜酸性肺疾病(idiopathic eosinophilic disease)：包括急性特发性嗜酸性粒细胞肺炎、慢性特发性嗜酸性粒细胞肺炎；②变应性肉芽肿性血管炎(Churg—Strauss syndr。me)；③高嗜酸性粒细胞综合征。
2．有明确病因的嗜酸性粒细胞性肺疾病(eosinophilic lung disease of de-terminde cause) ①寄生虫感染：多种寄生虫，如蛔虫、钩虫、丝虫、绦虫、吸虫等，可以引起嗜酸性粒细胞肺炎；②其他感染所致的嗜酸性粒细胞肺炎；③变应性支气管肺曲霉病(ABPA)及相关综合征：包括ABPA、其他真菌所致的变应性支气管肺综合征、支气管中心型肉芽肿病；④药物、毒物和放射线所致：多种药物如对氨基水杨酸、非甾体抗炎药、吸人性二丙酸倍氯米松、博来霉素、青霉素、磺胺类、甲氨蝶呤、可卡因等可引起嗜酸性粒细胞肺炎，乳腺放疗可以引起嗜酸性粒细胞肺炎。
3．其他可能合并嗜酸性粒细胞增多的肺疾病 ①机化性肺炎；②哮喘和嗜酸性粒细胞性支气管炎；③特发性间质性肺炎；④Langerhans细胞肉芽肿；⑤肺移植；⑥其他偶尔伴有嗜酸性粒细胞增高的肺疾病，如结节病和副肿瘤嗜酸性粒细胞肺炎。
【诊断】
1．有咳嗽、呼吸困难或者喘息等呼吸道症状，胸部影像学有肺内阴影，外周血嗜酸性粒细胞增加，应考虑嗜酸性粒细胞性肺炎，支气管肺泡灌洗(BAL)及活检证实肺内嗜酸性粒细胞增多可诊断嗜酸性粒细胞肺炎。
2．BAL作为无创方法对于诊断嗜酸性粒细胞肺炎有重要作用。BALF细胞分类嗜酸性粒细胞>40％用于诊断慢性嗜酸性粒细胞肺炎，>25％用于诊断急性嗜酸性粒细胞肺炎。
3. 经支气管肺活检(TBLB)可以显示嗜酸性粒细胞肺浸润，但是由于标本小，很难明确病因。
4．尽管病理学检查是诊断嗜酸性粒细胞肺炎的金标准，肺活检并非必需。外科肺活检可用于少数复杂病例。
5．诊断嗜酸性粒细胞肺炎后应进行全面评价，寻找可能的原因，如寄生虫感染、药物或者毒物接触等。
现将慢性特发性嗜酸性粒细胞肺炎、急性特发性嗜酸性粒细胞肺炎及热带型嗜酸性粒细胞肺炎简述如下。ABPA、药物和放射线相关肺部疾病、肺部寄生虫病以及变应性肉芽肿性血管炎另见相关章节。
一、慢性特发性嗜酸性粒细胞肺炎
【定义】
慢性特发性嗜酸性粒细胞肺炎(idiol；)athic chronic eosinophilic pneumcnia)是无明确病因的嗜酸性粒细胞性肺疾病。起病相对缓慢，病程大于数周或数月，症状为咳嗽、呼吸困难，可以有显著的全身症状，如发热、体重下降、乏力、食欲下降或者盗汗。
【病因】
病因不明。
【诊断】
1．临床表现 起病相对缓慢，病程大于数周或数月，起病至诊断的平均时间间隔为4个月。女性更多见．男女比例为1：2。发病年龄高峰为40余岁，平均发病年龄为45岁。约半数患者之前有过敏病史，2／3的患者之前有哮喘病史。最常见的症状为咳嗽、呼吸困难和胸痛。多数患者呼吸困难并不严重，个别患者有呼吸衰竭，甚至需要机械通气。咯血见于10％的患者。20％的患者有慢性鼻炎或者鼻窦炎。可以有显著的全身症状，如发热、体重下降、乏力、食欲下降或者盗汗。
2．查体 部分患者可以有哮鸣音或者湿哕音。
3．辅助检查 ①外周血嗜酸性粒细胞增高，绝对值平均为5．5x10。／L，分类计数平均为26％～32％。②ESR和CRP增高，约半数患者外周血总IgE增高。⑧痰嗜酸性粒细胞增多。④影像学：胸部X线检查：边界不清的磨玻璃影或者实变影，肺外周分布为主。约l／4的患者肺内阴影可游走，典型的“肺水肿反转征象”仅见于1／4的患者。胸部HRCT：磨玻璃影和实变影，97．5％为双肺受累，上肺和肺外周分布为主。小叶间隔增厚较常见。少见征象还包括少量胸腔积液和纵隔淋巴结肿大。空洞病变极为罕见，一旦出现应考虑其他诊断。⑤肺功能：约半数患者为阻塞性通气障碍，另有半数患者为限制性通气障碍。可有一氧化碳弥散量下降、低氧血症以及肺泡动脉氧分压差增加。⑥支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞数显著增高，平均为58％，BALF嗜酸性粒细胞>40％用于诊断慢性嗜酸性粒细胞肺炎，可同时伴有中性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞增高。⑦经支气管肺活检或开胸肺活检是诊断的可靠手段，病理改变为肺泡腔充填有嗜酸性粒细胞，并可见巨噬细胞、散在多核巨细胞。肺间质以嗜酸性粒细胞为主并有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞等炎症细胞浸润。可形成“嗜酸性粒细胞脓肿”。肺结构完整，无坏死或者纤维化。
【治疗及预后】
对激素反应良好，关于治疗剂量及疗程缺乏统一标准。常用起始剂量泼尼松20～60mg／d[0．5mg／。(kg·d)]，症状好转后逐渐减量至停药，疗程一般为4～6个月。部分患者减量或者停药后复发，疗程需大于6个月。预后较好。
【临床路径】
1．病史特点 起病缓慢，病程大于数周或数月，咳嗽和呼吸困难。
2．外周血嗜酸性粒细胞增高。
3．胸部影像学提示以肺外带为主的实变或者磨玻璃影。
4．BALF中嗜酸性粒细胞增高>40％，或者肺活检有嗜酸性粒细胞浸润。
5．全而检查除外其他原因所致的嗜酸性粒细胞肺炎。
6．治疗 泼尼松治疗。
二、急性特发性嗜酸性粒细胞肺炎
【定义】
急性特发性嗜酸性粒细胞肺炎(idiopathic acute eosinophilic pneumonia)是无明确病因的嗜酸性粒细胞性肺疾病，急性起病，严重低氧，类似于急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，起病时外周血嗜酸性粒细胞增高不明显而BAL中嗜酸性粒细胞显著增高，一旦缓解很少复发。
【病因】
病因不明。部分患者起病前有特殊户外活动，如洞穴勘探、移植植物、打扫烟熏房或者在多尘环境中进行摩托车越野赛。也有报道与清理油箱、催泪弹、接触世贸中心烟尘有关。吸烟(开始吸烟、增加吸烟数量)也可能与发病有关。
【诊断】
1．临床特点 平均起病年龄30岁，但是年轻人和老人均可以发生。与慢性特发性嗜酸性粒细胞性肺炎相反，男性患者为主，之前无哮喘病史。急性起病，常见症状为咳嗽，呼吸困难，发热和胸痛。也可以亚急性起病。个别患者有腹部症状和乏力。
2．查体 呼吸频率增快，甚至呼吸窘迫、心率增快、肺内湿哕音，较少见的有哮鸣音。
3．辅助检查 ①起病时外周血白细胞升高，以中性粒细胞为主，而嗜酸性粒细胞很少超过0．3×109／L，随着病程进展嗜酸性粒细胞可以显著升高。②痰和胸腔积液也可有嗜酸性粒细胞增多。③胸部X线检查：双侧弥漫阴影，肺泡充填影或者间质改变，可有胸腔积液和Kerley B线。④胸部HRCT：最常见的影像改变为磨玻璃影和实变影，另外边界不清的结节影、小叶间隔增厚和双侧胸腔积液常见。⑤BALF中嗜酸性粒细胞平均水平为37％～54％，免疫功能正常的患者BALF嗜酸性粒细胞≥25％有诊断意义。⑥肺功能：可有严重低氧，吸纯氧亦难纠正。多数患者可符合AL1或者ARDS诊断标准，需要有创或者无刨机械通气治疗；但是与ALI或者ARDS不同，很少有休克或者其他脏器衰竭，部分较轻的患者肺功能显示限制性通气障碍和弥散障碍，肺泡动脉氧分压差增加。⑦肺活检：肺泡腔内、肺间质及细支气管嗜酸性粒细胞浸润、弥漫性肺泡损伤、肺泡腔内纤维素样渗出、机化性肺炎等。
4．诊断标准 ①急性起病，病程小于1个月，发热及呼吸道症状；②胸部X线有双肺弥漫阴影；③低氧，Pa02<60rnmHg，或PaO2／FiO2≤300rnmHg．或Sp02<90％；④肺嗜酸性粒细胞增多：BALF嗜酸性粒细胞≥25％，或者肺活检证实嗜酸性粒细胞肺炎；⑤缺乏寄生虫、真菌以及其他肺部感染证据，没有明确的药物反应。
【治疗】
予皮质激素治疗，治疗前需除外肺部感染。关于激素剂量尚无统一意见。开始用静脉甲泼尼龙，然后序贯至口服，2～4周内逐渐减量至停用。对皮质激素反应良好，通常48小时起效，停用激素后不易复发。
【临床路径】
1．病史特点 急性起病，表现为高热、咳嗽、呼吸困难等。
2．严重低氧，可符合AU或者ARDS诊断标准。
3．胸部X线及胸部CT显示弥漫性磨玻璃影和实变影。
4．BAI．F中嗜酸性粒细胞≥25％，必要时肺活检。
5．治疗 除外感染后予泼尼松治疗。
三、热带型肺嗜酸性粒细胞增多症
【定义】
热带型肺嗜酸性粒细胞增多症是以痉挛性细支气管炎、白细胞增高和高嗜酸性粒细胞血症为特点的综合征。与丝虫感染引起的过敏反应有关，症状特点为阵发性咳嗽、喘息，血嗜酸性粒细胞增多，胸部X线见肺内弥漫性斑片状阴影，枸橼酸乙胺嗪治疗有效。
【病因】
与丝虫感染有关。病例报道最常见于印度人，亚洲、北美或者欧洲也有报道。该病流行于热带和亚热带地区，如亚洲沿海地区、太平洋西部和南部，以及非洲。热带型嗜酸性粒细胞肺炎是丝虫病流行的热带地区最常见的咳嗽病因之一。成虫停留于淋巴管，导致淋巴管堵塞和象皮肿。循环中的微丝蚴滞留于肺血管，释放抗原，从而促发了肺炎症反应。热带型嗜酸性粒细胞肺炎患者不一定有淋巴管丝虫病表现。
【诊断】
1．临床特点 发病高峰为20～30余岁，男性多见。剧烈干咳，夜间加重(尤其是凌晨1～5点)。常伴有呼气性呼吸困难和喘息。发热、纳差及体重下降等全身症状常见。
2．辅助检查 ①外周血嗜酸性粒细胞显著升高>2×109／L，部分患者>60×109／L。②IgE增高，抗丝虫IgG抗体增高。③胸部X线：双肺散在斑片状阴影。④胸部CT：双下肺为主的不规则阴影，约2／3的患者1年后仍存在。多数患者CT为网格结节影，其他征象包括支气管扩张、气体陷闭和纵隔淋巴结肿大。⑤肺功能：可逆性阻塞性通气障碍，或者限制性通气障碍，部分患者有低氧。⑥BALF嗜酸性粒细胞显著升高，平均为54％，枸橼酸乙胺嗪治疗2周内嗜酸性粒细胞可降至正常。⑦肺活检：病程早期(<2周)尽管血嗜酸性粒细胞显著升高，肺内无显著嗜酸性粒细胞浸润，早期肺内主要是组织细胞浸润。1～3个月可有嗜酸性粒细胞肺炎，并形成嗜酸性粒细胞脓肿，或者形成嗜酸性粒细胞肉芽肿，表现为异物巨细胞、成纤维细胞和上皮样细胞，肉芽肿周围有显著的嗜酸性粒细胞浸润。长时间未治疗可有纤维化表现。
3．主要诊断依据 ①丝虫病流行地区居住史；②夜间加重的咳嗽；③血嗜酸性粒细胞增高>3×109／L；④抗丝虫IgG抗体增高；⑤影像表现；⑥抗丝虫药物治疗有效。
【治疗】
主要为抗丝虫治疗，首选药物为枸橼酸乙胺嗪，详见相关章节。部分患者在抗丝虫治疗上加用激素治疗有效。
【临床路径】
1．病史特点 丝虫流行病区接触史，以咳嗽和哮喘为主要表现。
2．辅助检查 血中嗜酸性粒细胞增高，抗丝虫Ig(；抗体增高，影像学肺内阴影。
3．治疗 首选药物为枸橼酸乙胺嗪，抗丝虫药物治疗效果好。
(彭敏)
11．过敏性肺炎
【定义】
过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)，又称外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)，是由于反复吸入有机抗原或低分子化学抗原所引起、免疫反应介导的肺部疾病，是一组复杂的临床综合征，临床表现、严重程度和自然病史差异很大。
【病因】
环境中可导致过敏性肺炎的物质广泛存在，吸入抗原可分为3类：①微生物类：细菌(嗜热放线菌、枯草杆菌、克雷伯杆菌、非结核分枝杆菌等)、真菌(曲霉菌、青霉菌、分枝孢子菌、毛孢子菌等)；②动物蛋白：鸟禽类的粪便或蛋白、动物皮毛、鼠尿、鱼粉、蚕蛹等；③化学制剂：异氰酸盐、杀虫剂等。
农民肺是最经典的过敏性肺炎，与嗜热放线菌有关。嗜热放线菌在温暖潮湿的环境中容易生长，常见于腐烂植物，如干草、甘蔗和蘑菇肥料以及通风和加湿设备，可引起农民肺、蔗尘肺、蘑菇工人肺、加湿器肺等。与过敏性肺炎有关的生活或者职业环境凶素包括：地下室淋浴(附球菌属)、加湿器(克雷伯杆菌)、室内游泳池、热水澡盆(非结核分枝杆菌)、金属加工液体(分枝杆菌)、酱油及啤酒酿造、锯木、花房、烟草、谷物、甘蔗压榨(曲霉菌)，使用污染的草类制造绳缆、帆布、席子、篮子或纸浆的工作(曲霉菌)，奶酪制作、泥煤处理、实验室工作、务农、洋葱或土豆切割及伐木(青霉菌属)；日本夏季型过敏性肺炎与室内季节性真菌(毛孢子菌属)污染有关；饲养鸟禽类(鸡、鸭、鹅、火鸡、鸽子、鹦鹉及金丝雀等)，尤其是鸽子和鹦鹉；接触动物，包括实验室工作、兽医、动物宰杀及皮毛加工等；磨坊工作(接触寄生小麦象鼻虫的谷物)、养蚕、贝壳加工。异氰酸盐用于聚氨酯聚合物制造(弹性或硬质泡沫、合成橡胶、黏着剂、表面镀膜)，酸酐用于塑料、油漆和环氧树脂制造，也能导致过敏性肺炎。
发病机制包括反复接触抗原、宿主免疫致敏，导致肺内Thl和CD8+T淋巴细胞为主的炎症反应，持续抗原接触引起慢性细胞免疫反应。接触抗原个体中只有少部分发生临床显著的过敏性肺炎，个体易感性差异与遗传因素(基因多态性)有关。
【诊断】
1．接触史 抗原接触史对于诊断具有重要意义，所以应该详细询问职业或生活的暴露因素。以前及目前的职业史，是否接触特殊的化学试剂、粉尘和气溶胶，如谷物／干草灰尘、动物处理、食物及植物加工、接触冷却塔／喷泉、金属加工液等。饲养宠物，尤其是鸟类，种植花草，使用羽毛枕头、靠垫或卧具，使用加湿器、喷雾器及加湿空调、使用热水浴盆或者桑拿、室内游泳池、室内漏水或潮湿、地毯或家具被水浸泡损坏，可见真菌生长等。接触抗原后症状加重、脱离后减轻，同事或家人有相同症状，则更加有助于诊断。
2．临床表现 可分为急性、亚急性和慢性，三者之间常有重叠。症状与接触抗原的频率、程度和宿主对抗原的反应有关，临床表现、严重程度和自然病史差异很大。轻度或者亚临床型过敏性肺炎可能被漏诊或者被误诊为病毒感染或者哮喘。通常不伴有其他肺外器官受累。①急性过敏性肺炎：常在接触抗原后4～12小时内发生症状，症状类似病毒性呼吸道感染，包括咳嗽、呼吸困难、胸闷，伴发热、寒战、乏力、肌痛等全身症状。症状可自发缓解，反复急性发作提示过敏性肺炎，应仔细询问接触史。②亚急性和慢性过敏性肺炎：咳嗽和呼吸困难最常见，可伴咳痰、纳差、乏力、体重下降。
3．体征 急性期可有发热、呼吸频率增快、心跳增快和吸气性湿哕音。慢性期双肺底为主湿哕音，部分可有哮鸣音。部分患者没有体征。晚期可有发绀、右心力衰竭体征及杵状指。
4．辅助检查 ①急性期可有外周血白细胞增高、中性粒细胞增加、淋巴细胞减少，很少有嗜酸性粒细胞增加。血沉和CRP轻度增加。②胸部X线片：双肺毛玻璃样影或者双肺弥漫小结节影(直径1～4mm)，胸片也可正常。急性过敏性肺炎脱离抗原后4～6周内肺内病变可吸收。慢性期表现为网状影、条索影、肺容积缩小和蜂窝肺。③胸部HRCT：更为敏感，典型表现为弥漫性边界不清的小叶中心型小结节影、弥漫磨玻璃影和马赛克征。慢性期可有网格影、蜂窝肺和肺容积缩小，另外可见局部马赛克征或者气体陷闭、肺气肿等。④肺功能检查：急性期表现为限制性通气障碍和弥散障碍，急性发作缓解后可正常。亚急性期可以在正常范围内。亚急性期或者慢性期表现为限制性、阻塞性或者混合性通气障碍，弥散功能下降以及低氧血症。⑤支气管肺泡灌洗(BAL)：接触抗原后48小时内中性粒细胞一过性增加，48～72小时淋巴细胞增多。典型表现为淋巴细胞增加达30％～70％，以CD8+淋巴细胞为主，CD4+／CD8+比值常低于1，但是降低CD4+／CD8+比值也可正常或增高。BAL细胞分类差异可能与疾病分期和末次抗原接触距离检查的时间有关。⑥血清特异性1gG沉淀抗体阳性有助于诊断，但特异性及敏感性均不高，诊断价值有限。⑦吸人激发试验：用抗原提取液雾化吸入，数小时后出现症状为阳性反应，有助于诊断。但是解释激发试验常有困难，并且抗原和技术的标准化仍然存在问题，目前不常规推荐该检查。③病理：过敏性肺炎的典型病理三联征包括：细支气管炎(以气道为中心的炎症)、肺问质单核细胞炎症、散在非坏死性肉芽肿。病理改变表现很大，必须密切结合临床进行诊断。
5．根据抗原接触史、典型的临床症状及体征、胸部HRCT、血清沉淀抗体、肺功能以及BAL特点可作出诊断，必要时可行外科肺活检。
【鉴别诊断】
1．感染性肺炎 外源性过敏性肺泡炎与感染性肺炎均有发热、寒战、咳嗽，以及肺部阴影，需予以鉴别。后者无吸入过敏原等诱因，咳嗽、咳脓痰，肺部体征较局限，血白细胞明显升高，胸片显示局部实变，无血清沉淀抗体，抗生素治疗有效。
2．过敏性哮喘 多有过敏体质，症状以喘憋为主，可有咳嗽及咳少量黏痰，但无发热，查体双肺可闻及哮鸣音。血嗜酸性粒细胞增多，血清总IgE及特异性IgE升高。胸片无明显异常，肺功能为可逆性阻塞性通气障碍。
3．结节病 是系统性肉芽肿性疾病，累及全身多脏器，如外周淋巴结、皮肤、眼、关节、肾脏、神经系统等。隐匿起病，呼吸道症状轻微，少数有发热，胸片有双肺门及纵隔对称性淋巴结肿大，伴或不伴肺内改变，Kveim试验阳性，sACE升高，PPD(5TU)试验阴性或弱阳性，BAL中T细胞增多、CD4／CD8升高，高尿钙、高血钙，血浆免疫球蛋白增高。
4．特发性肺间质纤维化(IPF) 外源性过敏性肺泡炎晚期影像学也有肺纤维化表现，有时与IPF难以区分。但工作及生活中的抗原接触史和发病早期的典型症状、体征，有助于两者的鉴别诊断。
【治疗】
1.立即脱离致病环境、避免再吸人抗原。一般急性病例症状可自行缓解。
2.重症病例，应予泼尼松治疗。目前缺乏临床对照试验以及标准的治疗方案。一般起始剂量泼尼松30～60mg／d口服，症状和功能显著改善后，逐渐减量至最小维持剂量，最后停用。晚期纤维化，激素治疗无效。肺功能提示气流受限的患者可用吸入激素和支气管扩张剂。
3.免疫抑制剂用于部分难治性、病情进展的患者，但是疗效不确定。
【临床路径】
1.全面仔细的询问生活和工作环境中抗原接触史对于诊断至关重要，脱离特异环境后症状减轻则更加支持诊断。
2.临床表现、严重程度和自然病史差异很大。起病可缓可急，主要症状为呼吸困难和干咳，急性起病者可伴发热等全身症状。无全身多系统受累表现。
3．辅助检查 胸部HRCT表现为弥漫性边界不清的小叶中心型小结节影，弥漫磨玻璃影或者马赛克征，慢性期可有网格影、蜂窝肺，另外可见局部气体陷闭及肺气肿等。肺功能检查以限制性通气障碍为主，弥散功能下降。支气管镜检查BAL淋巴细胞增多，且CD4／CD8比值降低。必要时肺活检。
4．治疗 避免接触抗原是关键，重症可予泼尼松治疗。
(彭敏)
12．弥漫性肺泡出血
【定义】
弥漫性肺泡出血(diffuse alVeolar hemorrhage，DAH)是指由多种病因引起的广泛肺泡毛细血管受损，所导致的肺小血管(毛细血管、小静脉、小动脉)出血，临床表现为咯血、肺内阴影和贫血。
【病因】
1．血管炎 韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、孤立性肺毛细血管炎、混合性冷球蛋白血症、白塞病、过敏性紫癜。
2.免疫因素 Goodpasture综合征、结缔组织病、免疫复合物相关性肾小球肾炎、急性肺移植排斥。
3．出凝血疾病。
4．特发性肺含铁血黄素沉着症。
5.其他 药物／毒物、弥漫性肺泡损伤、二尖瓣狭窄、肺静脉阻塞性疾病、肺毛细血管瘤病、肺淋巴管肌瘤病、结节性硬化。
6．弥漫性肺浸润性疾病。
【诊断】
1．病史 典型病史包括咯血、肺内阴影和贫血三联征。但是许多患者可能只符合其中一条或两条标准。主要症状为咯血、咳嗽、呼吸困难、胸痛和发热等。症状反复发生。如果肺泡内出血与近端气道不相通，临床上可以没有咯血表现。其他的临床表现取决于DAH的原发病因，包括皮疹、鼻窦炎、炎性眼病、关节炎、肾小球肾炎的症状和体征。
2．体格检查 正常，或者可有肺部湿哕音、贫血貌，以及原发病体征。
3．辅助检查 ①贫血。②影像学：胸部X线检查显示双肺弥漫性肺泡充填影，HRCT显示双肺片状磨玻璃影或者实变影。慢性期可有网格影等纤维化表现。③肺功能：DAH活动性出血期CO弥散量增加，故C0弥散量增加是观察DAH复发的敏感指标。慢性期可有限制性通气障碍和弥散障碍。④支气管镜BALF中有大量红细胞，可有含铁血黄素巨噬细胞。
4．诊断步骤 ①诊断肺泡出血：根据反复发作的咳嗽、呼吸困难和咯血，伴或不伴贫血，影像学显示肺泡填充影，BALF中有大量红细胞和含铁血黄素巨噬细胞，基本可以诊断DAH；②进一步寻找原发病，有无用药史：尿沉渣有红细胞、尿蛋白异常提示存在肾小球肾炎，要考虑系统性血管炎或者GOOdpasture综合征icNCA阳性提示韦格纳肉芽肿；p—ANCA阳性提示显微镜下多血管炎；ANA和抗DNA抗体阳性，补体降低提示SLE；抗GBM抗体阳性则支持Gcod-pasture综合征诊断。
【鉴别诊断】
1．与以咯血为主要表现的其他疾病鉴别 咯血更常见的原因是来源于支气管血管或肺血管局部的损害，常见的有支气管扩张、肺部肿瘤、坏死性肺炎、肺梗死、肺血管畸形等，需予以鉴别。
2．咯血症状不明显的DAH，需与其他影像学有肺泡浸润影的疾病鉴别，BALF具有重要的鉴别意义。
【治疗】
1．一般治疗 大量咯血应卧床休息、吸氧、予止血药，必要时输血。慢性期注意纠正缺铁性贫血。继发感染时予抗菌药物。
2．关键是针对原发病治疗，必要时予皮质激素及免疫抑制剂治疗。
【临床路径】
1．根据反复发作的咳嗽、呼吸困难和咯血，伴或不伴贫血，影像学显示肺泡填充影，BALF中有大量红细胞和含铁血黄素巨噬细胞，可诊断DAH。进一步应积极寻找原发病因。
2．病史注意有无药物／毒物接触史，以及系统性受累的证据，如发热、皮疹、鼻窦炎、炎性眼病、口腔及外阴溃疡、关节炎、肾小球肾炎等。体格检查同样应注意多系统受累体征。
3．辅助检查包括尿沉渣及尿蛋白定量、肾功能、肝功能、凝血功能、心电图及心脏彩超、鼻窦影像学检查、抗G：BM抗体、ANCA、补体、ANA、抗DNA抗体、ENA等。必要时行肺或其他组织(肾、皮肤等)活检。
4。治疗 针对原发病治疗。酌情选择皮质激素、细胞毒性药物。
(彭敏)
13．坏死性肉芽肿性血管炎
【定义】
坏死性肉芽肿性血管炎(necrlotizing granulomatous vasculitis，NGV)，旧称韦格纳肉芽肿(Wegner granulomatosis，WG)，是一种病因不明的中小血管坏死性肉芽肿性炎性疾病。为一种具有三联征的血管炎病，即上和(或)下呼吸道坏死性肉芽肿血管炎、肾小球局灶或弥漫性’肾炎和广泛性坏死性血管炎。本病分全身型和局限型两种类型：全身型呼吸道、肺、肾均有病变，病情重，预后差；局限型仅限于呼吸道而无肾损害，病情相对较轻，预后良好。发病率不详，任何年龄均可发病，但多见于40～60岁，男性略多于女性。
【病因】
病因尚不明确。
1．遗传因素 NGV发生有一定家族聚集倾向，研究发现与HLA^B50和B55等基因有关。
2．环境因素 NGV一般具有感冒样前驱期，冬季易发病，活动期患者肺泡灌洗液提示可能为中性粒细胞性肺泡炎，提示呼吸道感染或吸人性变应原可能是NGV的诱发凼素，但是尚无肯定依据，目前研究较多的感染以及环境因素包括慢性EB病毒、细小病毒B】9以及金黄色葡萄球菌携带者、化学物质，如硅等。
3．免疫机制 抗中性粒细胞胞质抗体的作用：1985年发现胞质型抗中性粒细胞胞胞抗体(cytoplasimic staining pattern of antineutrophil cytoplasmic anti-bodies cANCA)与坏死性肉芽肿性血管炎相关，特异性高，但具体作用机制尚未完全了解，其次尚包括内皮细胞、抗内皮细胞抗体、T淋巴细胞的作用，提示体液免疫和细胞免疫均在发病机制中有一定作用。
【诊断】
坏死性肉芽肿性血管炎诊断主要根据疾病的临床表现和病理特征。
1．临床表现 根据病变累及部位不同以及病变局限与否，NGV临床表现可以多种多样。
(1)全身：发热、乏力、体重下降、贫血和头晕等一般疾病表现。
(2)上呼吸道：疾病初期最常累及的部位，包括鼻、耳、眼、口腔、喉等．常见症状包括咽痛、口腔溃疡、下颌腺增大、腮腺增大、慢性鼻窦炎、慢性鼻炎、鼻溃疡和因鼻甲、鼻中隔破坏引起的鞍状鼻、中耳炎、乳突炎以及听力丧失、声音嘶哑和声门下狭窄等。上呼吸道继发感染常发生在鼻窦，多为金黄色葡萄球菌感染。
(3)肺：肺受累是NGV的基本特征之一，约占60％的患者可以累及肺。最常见的症状是咳嗽、咯血、呼吸困难和胸膜炎，继发肺部感染不多见。
(4)。肾：肾受累疾病初期少见，但57％的患者最终可出现肾脏受累，表现为蛋白尿、血尿、红细胞管型和肾功能不全。许多患者出现蛋白尿后迅速发展为暴发性肾小球肾炎，导致不可逆性肾衰竭。
(5)眼：45％的患者最初可以出现眼部症状，眼的任何部位均可以受累，多为非特异性，包括角膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、结膜炎和视神经炎等，8％的患者可能失明，突眼对NGV有一定诊断价值。
(6)皮肤：约37％的患者皮肤受累，紫癜是常见皮肤病变，好发于下肢，也可见于躯干、上肢和面部，皮下结节、皮肤溃疡、斑丘疹不多见，活动性皮肤损害是系统性疾病活动的标志，治疗过程中出现新的皮肤损害，如能除外药疹和感染则提示疾病复发。
(7)关节：70％的患者有关节痛，大小关节均可累及，缓解后不遗留关节残疾，一般与疾病活动相平行，不需要单独治疗。
(8)神经系统：14．6 9／6的患者疾病过程中可以出现神经系统症状，早期少见，周围神经病变最常见，如多发性单神经炎、远侧对称性多神经病等。血管炎也可以累及中枢神经系统。神经受累常见原因如下：颅外邻近组织向颅内扩散、神经系统肉芽肿组织形成、血管炎影响中枢及周围神经系统。
(9)心脏：多表现为心包炎，尚可表现为冠状动脉炎引起的心肌缺血、心肌炎、心内膜炎等。
(10)其他：NGV也可以累及其他系统，如消化系统、泌尿生殖系统以及深静脉血栓等，临床不多见，可以出现相应症状。
2．实验室检查
(1)一般实验室检查：正细胞正色素性贫血，白细胞、血小板升高，血沉、c-反应蛋白增多．免疫球蛋白，尤其IgA升高明显。50％的患者类风湿因子阳性，抗核抗体和冷球蛋白常为阴性，总补体及C3水平正常或略增多。肾脏病变时可出现蛋白尿、血尿或管型尿。
(2)抗中性粒细胞胞质抗体：cANCA，即抗蛋白酶3(PR3)抗体对NGV特异性达95％～98％，敏感性取决于疾病的病变程度和活动性，活动期局限型患者cANCA阳性率达70％～80％，活动期全身型患者几乎达到1％，在完全缓解期绝大部分患者转为阴性，部分患者滴度降低。
(3)影像学检查：胸部影像学可以表现为多样性、多发性，常见为浸润性病变和结节：肺浸润性阴影可以是一过性、迁移性，甚至未经治疗即可消失；肺结节常为多发、双侧，可有空洞形成，可见胸膜渗出性病变；弥漫性出血及纵隔和(或)肺门淋巴结肿大少见。鼻窦x线可以显示上颌窦黏膜增厚、骨壁破坏。
(4)肺功能：55％的患者因支气管受累及瘢痕形成可以出现阻塞性通气障碍，另有30％～40％的患者为限制性通气障碍和弥散障碍。
(5)支气管镜：经支气管镜肺活检阳性率低。
(6)病理：组织学检查是NGV确诊的“金标准”。典型病理表现：坏死性肉芽肿炎症和(或)血管炎。病变主要累及中小动静脉、毛细血管及周围组织，血管壁有炎症细胞浸润，包括大量多核巨细胞和少量嗜酸性粒细胞，常不形成结核样结节，血管腔易闭塞，在周围病变进程中形成栅栏样组织排列的坏死肉芽肿。一般从鼻窦或其周围器官、肺和肾取活检标本。
3．诊断标准 1990年美国风湿病学会诊断标准和1998年日本(Japanesc-Research Group，MHLw)新诊断标准，目前多采用后一种诊断指标。
(1)1990年美国风湿病学会诊断标准
1)鼻或口腔炎症：逐渐加重的痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物。
2)异常胸部X线：胸片显示有结节、固定位置的肺浸润或空洞存在。
3)尿沉渣异常：镜下血尿(红细胞>5个／高倍视野)或在尿沉渣中有红细胞管型。
4)组织活检肉芽肿炎性改变：组织学显示动脉壁内或在血管周围、血管外有肉芽肿炎性改变。
4条指标中有2条及2条以上阳性指标可以诊断NGV，敏感性为88．2％，特异性为92．0％。
(2)1998年MHLw诊断标准
1)症状
a：E症状：
鼻部症状：化脓性鼻涕、鼻出血和鞍鼻。
眼症状：眼疼痛、视觉障碍和突眼。
耳部：耳痛和中耳炎。
喉部：咽痛、声音嘶哑和喉部梗阻。
b：L症状：血痰、咳嗽和呼吸困难。
c：K症状：血尿、蛋白尿、急性肾衰竭、水肿和高血压。
d：血管炎所致的其他症状：
一般症状：发热(≥38℃，≥2周)、体重下降(≥6kg，≥6个月)。
局部症状：紫癜、多关节炎／多关节痛、巩膜外层炎、多发神经炎、缺血性心脏病、胃肠道出血和胸膜炎。
2)血液学表现
a：在上述E、L、K部位出现坏死性合并多核巨细胞肉芽肿。
b：坏死性新月体肾小球肾炎、无免疫沉积物。
c：小动脉、毛细血管和小静脉坏死性肉芽肿性血管炎。
3)实验室检查：PR3一ANCA阳性(或c—ANCA间接免疫荧光阳性)
(3)诊断
1)确诊NGV
a：3项或3项以上症状阳性，包括E、L、K症状。
b：2项或2项以上症状阳性，任何阳性组织学发现。
c：1项或1项以上症状阳性，任何阳性组织学发现，阳性的PR3一ANCA(或c—ANCA)。
2)NGV可能诊断
a：2项或2项以上症状阳性。
b：1项或1项以上症状阳性，任何阳性组织学发现。
c：1项或1项以上症状阳性，阳性PR3一ANCA(或c—ANCA)。
4．分型 200 1年欧洲血管炎学会将坏死性肉芽肿性血管炎分为j型。
局限型：累及上和(或)下呼吸道，无全身症状，ANCA±。
早期系统型：累及多器官，但无肾受累，也无危重器官衰竭，有全身症状，通常ANCA+。
全身型：累及肾，但是血肌酐≤500mmol／L或其他器官衰竭，有全身症状，ANCA+。
严重肾脏型：累及肾，并且血肌酐≥500ranlol／L，有全身症状，ANCA 1．。
顽固型：应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗，但疾病仍进行性进展，有全身症状，ANCA±。
【鉴别诊断】
1. Churg—StraIlSS血管炎 受累的脏器与NGV相似，也为坏死性、肉芽肿性血管炎，但其特征还有嗜酸性粒细胞增多和哮喘，上呼吸道受累一般无破坏性改变，肺空洞型结节罕见。ANCA阳性率为10％～60％，且为核周型抗中性粒细胞胞质抗体(perinuclear ANCA,pANCA)，其靶抗原为髓过氧化酶。
2. 显微性多血管炎 主要累及小动脉、小静脉和毛细血管的坏死性血管炎，也可累及中、小血管，坏死性。肾小球肾炎和肺毛细血管炎常见，但无肉芽肿形成。pANCA阳性，特异性为80％，敏感性约为50％。
3．结节性多动脉炎 为中小动脉受累的坏死性血管炎，不累及微血管，无肉芽肿形成。很少累及肺脏，肾脏受累多见。ANCA阳性率低。
4．肺出血-肾炎综合征 也称Goodpasture综合征，主要表现为肺出血和肾小球肾炎，肺肾外其他脏器很少受累，组织学可见抗基底膜抗体线性沉积于肺和肾组织中。
【治疗】
1．肾上腺皮质激素 泼尼松开始可用大剂量[1～1．5mg／(kg·d)]，急性症状消失后(肾功能稳定，肺浸润消散)泼尼松可逐渐减量直到完全停止。对危及生命的重症(弥散性肺出血、急性进展性肾小球肾炎)，可采用大剂量静脉甲泼尼龙冲击治疗，每日1．0g，连用3天，然后继续应用常规剂量激素治疗。
2. 细胞毒药物 常与激素共同应用，首选环磷酰胺，一般口服环磷酰胺2mg／(kg·d)]加上大剂量泼尼松[1mg／(kg·d)]。对重症患者，环磷酰胺开始可用3～5mg／(kg·d)，3～4天后减至2mg／(kg·d)。泼尼松可在急性症状消失后逐渐减量，环磷酰胺应该在临床症状完全缓解后至少维持1年开始减量，一般2～3个月减25mg直到停药。对于某些患者为了维持缓解，防止复发，可能一直需要低剂量的环磷酰胺维持治疗。治疗期间应密切观察外周血象。对因环磷酰胺毒副作用大不能应用的可以试用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、麦考酚吗乙酯、来氟米特等其他细胞毒药物。
3．高剂量免疫球蛋白静注(1VIG)治疗 对于激素和免疫抑制剂无效的患者可用IVIG治疗，应用剂量要大，目前尚无统一标准，一般总剂量不低于2.0g／kg。
4．其他治疗 联合应用复方磺胺甲恶心唑每日2～6片)，可预防复发，延长生存时间。也有应用英夫利昔单抗、依那西普等生物制剂的报道。
5．对症治疗 如血液透析等。
【临床路径】
1．如果患者具有多系统病变，尤其具有上呼吸道症状以及ANCA阳性，应该考虑韦格纳肉芽肿。
2．查体 注意有无鼻黏膜溃疡、突眼、皮肤紫癜等损害。
3．辅助检查 贫血、血沉增快、白细胞升高说明患者有系统性病变；血尿、蛋白尿和胸片肺浸润影或空洞形成支持韦格纳肉芽肿。
4．受累部位的病理活检是确诊NGV的“金标准”，如果缺乏明显的临床症状和c-ANCA阳性指标，则主张行病理检查，取材部位多为鼻黏膜、鼻窦、肺、肾。
(柳涛)
14．肺血管炎
血管炎是指血管壁的炎性病变，由此导致血管壁破坏，引起相应器官的功能异常或衰竭，因此也称为坏死性血管炎。由于疾病可以先后累及多种组织与器官，冈此血管炎临床表现多种多样。肺血管炎是血管炎多系统损伤的一部分。血管炎分类方法包括Zeek分类、病理分类和病因分类等。1994年，Jennette提出了抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎的概念，这组血管炎包括坏死性肉芽肿性血管炎(Wegener肉芽肿)、过敏性血管炎和肉芽肿病(Chu。g矗Strauss综合征)以及显微镜下多血管炎(MPA)，目前肺血管炎多以这三种血管炎为主。
【病因】
病因不明。可能与免疫紊乱或感染、药物等因素有关。
目前分类多采用1992年Chapel Hill分类，按照受累血管大小分为小血管炎、中血管炎和大血管炎。其中累及肺脏的血管炎主要是ANCA相关性血管炎。
(一)特发性血管炎
1．小血管炎
(1)坏死性肉芽肿性血管炎(旧称Wegener肉芽肿，目前改名为necrotizinggranulomatous vasculitis，NGV)，肺部受累常见，c-ANCA(-4-)75％，p—ANCA-(4-)15％。
(2)E2敏性血管炎和肉芽肿病(Churg—Strauss综合征，CSS)，肺部受累常见，p-ANCA(-4-)70％。
(3)显微镜下多血管炎(MPA)，肺部受累常见，c／p—ANCA(4-)。
(4)过敏性紫癜：累及小血管、伴有IgA免疫沉积为主的血管炎，典型病变累及皮肤、肠道及肾小球，伴有关节痛或关节炎。
(5)原发性冷球蛋白血症血管炎：累及小血管，伴有冷球蛋白免疫物沉积和冷球蛋白血症的血管炎，皮肤和肾小球常受累。
(6)皮肤白细胞破碎性血管炎：局限性皮肤白细胞破碎性血管炎，无系统血管炎或肾小球肾炎。
2．中血管炎
(1)结节性多动脉炎：中动脉及小动脉的坏死性炎症，肺部受累少见，ANCA
阴性。
(2)川崎病：累及大中小动脉的血管炎，并伴有皮肤黏膜淋巴综合征，多发生于儿童。
3．大血管炎
(1)巨细胞动脉炎：主动脉及其主要分支的肉芽肿性动脉炎，易发生于颈动脉的颅外分支。肺部受累少见，ANCA阴性。
(2)T，dkayasu动脉炎：主动脉及其分支的肉芽肿性炎症，肺部受累常见，ANCA阴性。
(二)原发免疫复合物介导
1. 肺出血一肾炎综合征(Goodpasture syndrome)。
2．过敏性紫癜(Henoch—Schnlein purpura)。
3．冷球蛋白血症血管炎。
4．白塞病。
5．IgA肾病。
(三)继发性血管炎
1．免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、抗磷脂抗体综合征。
2．感染性疾病。
3．副肿瘤综合征。
4．药物诱导(如丙硫氧嘧啶)。
5．炎症性肠病。
6．荨麻疹性低补体血症血管炎。
【诊断】
系统性血管炎是一种进行性疾病，如不及时治疗可引起不可逆脏器衰竭或死亡，故早期明确诊断非常重要。肺血管炎可发生于任何年龄。
1．临床表现 肺血管炎为一组疾病，由于侵犯的血管和器官不同，可产生不同的临床表现，形成不同的临床类型。通常有系统性症状和肺受累的症状。除CSS外，此类患者临床症状和体征缺乏特异性，需结合系统症状和辅助检查明确诊断。
当出现以下症状时应该疑诊血管炎：一般症状包括：体重下降、发热、炎症指标(血沉、C_反应蛋白等)升高、合并肾脏损伤或出现蛋白尿、血尿、自身抗体阳性、无其他明确诊断；肺部症状包括：无法解释的呼吸困难、低氧、咯血、鼻窦或鼻腔疾病、喘息、胸片异常或浸润以及肺功能出现弥散功能异常。
2．实验室检查
(1)活动期炎症指标，如血沉、C-反应蛋白等升高。
(2)免疫学检查：ANCA检测方法有间接免疫荧光法(IF)、酶联免疫吸附法(El，ISA)等方法，IF检测有两种荧光图形：细胞质ANCA(c—ANCA)和核周ANCA(D—ANCA)，c-ANCA和p-ANCA主要靶抗原分别是蛋白水解酶一3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)，ANCA阳性的血管炎具有相似的临床和组织学特点，如都具有呼吸系统、肾损害等，称为ANcA相关性血管炎(AAV)，包括MPA、NGV、CSS等。
3. 影像学检查 肺血管炎患者胸片和CT常具有异常表现，甚至无呼吸系统临床症状时也有异常表现，病变为多样性和多形性，NGV可以表现为结节样和肿块样或形成空洞；弥漫磨玻璃样病变提示肺泡出血；气道狭窄、溃疡等提示可能存在血管炎的可能性；血管炎很少合并纵隔淋巴结肿大，若出现则提示肿瘤和感染的可能。
4．支气管镜检查 主要应用于评估是否存在恶性肿瘤、感染、上呼吸道狭窄和溃疡或者内膜病变以及肺嗜酸性粒细胞疾病、肺泡出血。肺泡灌洗液初步评佶是否存在肺泡出血，然后急检细菌、真菌、分枝杆菌涂片及培养，明确是否存在感染，有条件还可以送病毒相关检查以及细胞分类计数。活检主要用于除外感染以及肿瘤，对于明确血管炎诊断意义有限。
5．病理 目前各类血管炎诊断“金标准”仍旧是受侵组织和器官活检病理
结果。活检标本中见到典型的炎症、坏死及肉芽肿等血管炎病理改变，即可以确
诊。临床如果发现进行性典型临床表现结合ANCA和组织学改变可以尽旱作出诊断。
【鉴别诊断】
血管炎是一种综合征表现，考虑病因时首先除外感染性疾病，如结核、真菌、细菌及寄生虫等感染，其中70％是由结核分枝杆菌和真菌引起的，尤其是结核病变，因为有免疫学变化常引起血管炎。不同疾病，预后明显不同，所以早期明确诊断非常重要。
【治疗】
肺血管炎根据疾病本身差异治疗有所不同，某些肺血管炎疾病过程中可以自愈或病情很轻，去除外来抗原后病情可以缓解。而有些血管炎呈进行性恶化，造成组织结构破坏，甚至引起不可逆脏器衰竭。所以应该及时诊断，及时治疗。虽然治疗有差异，但是总体治疗大致如下：
1．针对病因治疗 去除患者的发病诱因，如抗细菌感染、抗真菌和抗结核治疗等。
2．糖皮质激素 是肺血管炎常用治疗药物，对多数中重度患者来说疗效确切。
3．细胞毒性药物 常合并应用环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等细胞毒性药物，尤其对于糖皮质激素治疗失败或重度患者常需要加用此药，可使疗效明显增加。
4．对症治疗 如血液透析等。
5．其他 尚有一些新的方法正在临床试用过程中，如静脉注射大剂量免疫
球蛋白、应用英夫利昔单抗、依那西普等生物制剂、血浆置换等。
【临床路径】
1．临床症状 询问病史，患者多有肺脏、肾脏受累症状，常表现为肺出血伴问质性肺炎／肺纤维化和血尿及进行性‘肾炎。肺、肾以外症状常累及鼻、眼、耳、咽喉以及皮肤、消化道和外周神经系统。
2．实验室检查 疾病活动期常伴血沉、C-_反应蛋白升高；ANCA阳性，包括c-ANCA和p—ANCA。
3．病理检查是诊断的“金标准”，受累组织活检常见中、小、细、毛细血管坏死性肉芽肿性血管炎或巨细胞浸润伴肉芽肿性炎。
4．及早诊断，及早治疗。
一、过敏性血管炎和肉芽肿病
【定义】
过敏性血管炎和肉芽肿病(a11ergic angitis graulomatosis或ChurgStrausssyndrome，CSS)是ANCA相关性小血管炎，典型表现为重度哮喘、肺与肺外脏器中小动静脉炎以及坏死性肉芽肿和外周血嗜酸性粒细胞数增高三联征。本病罕见，病因不明，多见于中年男性，男女比例为2：1。
【病因】
病因不明。通过患者血免疫球蛋白增高和循环免疫复合物阳性推测本病具有免疫因素。另外有研究推测白三烯受体拈抗剂有可能会诱发css，但是尚存在争议。
【诊断】
1．临床表现 ①90 %以上疾病初期有哮喘和过敏性鼻炎病史，支气管哮喘病史长，治疗效果差，常伴有鼻炎和鼻息肉；②肺部浸润；③血管炎性神经病变，单发性或多发性神经炎；④鼻窦疾病；⑤可累及皮肤、胃肠道、心、肾、关节、骨骼肌和中枢神经系统，可表现为紫斑、皮肤结节、胃肠道紊乱、蛋白尿、肌炎、肌痛、心肌病、关节痛等多器官病变，也可伴发发热、体重下降等一般症状。典型CSS分为三个阶段，首先表现为过敏、鼻窦炎、哮喘，其次高嗜酸性粒细胞血症，最后表现为坏死性血管炎，这三个阶段并不一定顺序发生，其中哮喘是最常见的。同NGV和MPA相比，肺泡出血和肾小球肾炎较少发生，心脏和胃肠道受累少见，一旦受累常提示病情严重。
2．实验室检查 ①外周血嗜酸性粒细胞计数增高，常大于10％；②10％～60％的患者ANCA阳性，多为核周型ANCA(p—ANCA)和抗髓过氧化酶抗体(抗一MPO)阳性；③影像学检查：胸片为游走性浸润性阴影，可见斑点状或结节状阴影；胸部CT可见磨玻璃样病变、肺部结节影、支气管管壁增厚以及弥漫性肺泡出血；约10％的患者胸膜受累；④支气管肺泡灌洗液可见嗜酸性粒细胞增高；⑤病理学检查：肺、皮肤、肌肉活检显示血管炎以及嗜酸性粒细胞浸润，周围有肉芽肿形成。常见活检部位为皮肤、肾脏或肺组织。
1990年美国风湿病学会分类标准：①哮喘；②外周血嗜酸性粒细胞>lO％；③血管炎性神经病，如单神经或多神经疾病；④非固定性肺浸润；⑤鼻窦疾病：⑥活检血管外嗜酸性粒细胞浸润(动脉、小动脉、小静脉)。具备上述标准4条或4条以上则可诊断。
【鉴别诊断】
1．坏死性肉芽肿性血管炎 无哮喘和嗜酸性粒细胞浸润，病变最终多累及肾脏，主要为cANCA，即抗蛋白酶3(PR3)抗体阳性，特异性为95％～98％，活动期敏感性为70％～1OO％。
2. 肺嗜酸性粒细胞增多症 是一组以嗜酸性粒细胞增多(大于6％)并伴有咳嗽、胸闷、气急等临床特点的疾病，但是无哮喘和血管炎的改变。
3．结节性多动脉炎 为中小动脉受累的坏死性血管炎，不累及微血管，极少有肉芽肿形成，很少累及肺脏，肾脏受累多见。ANCA阳性率低，乙肝病毒标志物检出率为6%～54％。
【治疗】
1．肾上腺皮质激素 泼尼松初始剂量1mg/(kg·d)，起效1～3个月后减量至10mg／d，维持治疗1年。
2. 细胞毒性药物 常用药物为环磷酰胺，剂量2～3mg／(kg·d)，起效后每2～3个月减量25mg，维持治疗1年，常与糖皮质激素联合应用。
3．病情严重或肺泡出血患者可以应用糖皮质激素冲击治疗3天，继之大剂量激素应用，无效尚可以应用环磷酰胺冲击治疗。
4．对症治疗，病情严重需要器官支持治疗。
【预后】
5年生存率为68％～1。O％，其5年生存评估因素有5条：蛋白尿>1g/24h、血清肌酐>139．04μmol／L(1．58mg／dl)以及临床心脏、胃肠道和中枢神经系统受累的表现，大于等于2个系统受累则病死率上升。
【临床路径】
1．询问病史 患者是否具有咳嗽、咯血等以呼吸道症状为主的多系统病变症状，既往是否存在哮喘和过敏性鼻炎病史，如果同时存在外周血嗜酸性粒细胞增高，应该高度怀疑Churg-Strauss综合征。
2．辅助检查 检查血常规，注意嗜酸性粒细胞计数和血小板计数；检查血IgE水平；ANCA阳性，尤其p—ANcA阳性支持诊断成立；常规胸片检查，必要时行肺、皮肤和肌肉活检。
3．治疗 根据病情严重程度选择治疗方法，一般首选激素治疗，病情严重的患者可以联合细胞毒药物治疗，同时对症处理。
二、显微镜下多血管炎
【定义】
显微镜下多血管炎(microscopic polyarteritis，MPA)为ANCA相关性系统性坏死性血管炎，临床和组织学上影响小血管(毛细血管、小动脉、小静脉)而与肉芽肿无关，多累及肾脏、肺脏。
【病因】
病因不明。
【诊断】
1．发病年龄平均60岁，多见于男性。
2．临床表现 为多系统病变，在发病之前数周或数月常有发热、衰弱、无力、关节痛等前驱症状，继之出现肾脏病变，一般表现为快速进展的肾小球肾炎。
(1)肾脏受累几乎达100％，多为急进性肾小球肾炎，不经治疗迅速恶化，80％为显微镜下血尿，20％为肉眼血尿，90％出现。肾功能不全。
(2)肺部表现：10％～30％的患者肺部受累，约1／3的患者咯血，肺纤维化少见，若出现则病死率高。
(3)其他：肌痛、关节痛或关节炎见于65％～72％的患者，约一半患者出现
皮肤病变，其中紫癜多见；外周神经系统受累多于周围神经系统，多发性末梢神经炎常见；出血性或缺血性胃肠道疾病偶见。
3．实验室检查
(1)常规检查：血沉、G-反应蛋白、血小板及血白细胞增高，补体正常。类风湿因子39％～50％阳性，抗核抗体21％～33％阳性。显微镜下血尿几乎达10Q％，90％有蛋白尿。多数患者肾功能受损，肌酐增高。
(2)抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)75％患者阳性，60％为p—ANCA，15％
为c—ANCA，但是ANCA与MPA相关性较差。
4．影像学检查 胸片显示肺充血征，双侧肺野呈模糊阴影，间质可见浸润性改变，病变为双侧对称性改变。
5．支气管镜检查 支气管肺泡灌洗液为血性，巨噬细胞内有吞噬的含铁血
黄素。
6．病理检查
(1)明确诊断主要依据病理检查。肺活检显示主要为肺毛细血管炎、弥漫性肺泡出血、肺泡间隔及间质有中性粒细胞浸润，可见到核尘。肺问质中有红细胞。小血管内血栓形成和纤维素样坏死性毛细血管炎较少见。
(2)肾脏活检为阶段性、血栓性、坏死性肾小球肾炎。
(3)肾小球和肺泡间隔免疫复合物稀少或阴性。血管炎也可以见于皮肤或其他脏器。
【鉴别诊断】
1. 结节性多动脉炎 是坏死性血管炎的一种，但多发生于中等口径的肌型动脉，极少见肉芽肿形成。肾脏表现多为肾血管炎及肾血管性高血压、肾梗死和微动脉瘤，一般不表现为急性进展性肾炎，并且临床无肺出血表现。ANCA阳性率约20％。可以是胞质型或核周型。
2．坏死性肉芽肿性血管炎 是一种病因不明的中、小血管坏死性肉芽肿性炎性疾病。临床也可有肺出血和肾小球肾炎，但是韦格纳肉芽肿与ANCA相关性强，胞质型ANCA，即c—ANCA，特异性为95％～98％，活动期敏感性为70％～100％。坏死性肉芽肿性血管炎病理表现为灶性、阶段性坏死性肾小球性肾炎．MPA有明显动脉炎仅占20％，大中血管正常。
3．过敏性血管炎 此病常伴有上呼吸道感染，但是肺受累罕见。可与MPA相鉴别。
【治疗】
治疗主要是免疫抑制治疗，但是治疗相关性副作用常见并且严重，且与治疗药物剂量相关。所以需要根据病情严重程度制订治疗计划，分为诱导期和缓解期治疗。
1．诱导期治疗 根据欧洲血管炎学会将MPA分为5型并制订相关治疗方案。
(1)局限型：累及上呼吸道，无全身症状，无肾脏受累，推荐单药治疗，如糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤。
(2)早期系统型：累及多器官，有全身症状，血肌酐≤120mmol／L，无肾脏受累，也无危重器官衰竭，推荐糖皮质激素联合环磷酰胺或者糖皮质激素联合甲氨蝶呤；
(3)全身型：有全身症状，累及肾脏，但是血肌酐≤500mmol／L或存在其他器官衰竭，推荐糖皮质激素联合环磷酰胺。
(4)严重型：有全身症状，累及肾脏，并且血肌酐≥500mmol／L及存在其他器官衰竭，推荐糖皮质激素联合环磷酰胺以及血浆置换。
(5)顽固型：对于大剂量糖皮质激素和环磷酰胺、血浆置换治疗无效，仍有全身症状的患者，目前尚无标准治疗，可以试验性应用一些方法，包括免疫球蛋白、胸腺素以及抗肿瘤坏死因子单抗等。
2．缓解期维持治疗 一般推荐细胞毒药物，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤加小剂量糖皮质激素。也有报告对于ANCA相关性血管炎应用复方磺胺甲恶唑可以减少疾病复发，同时还可以预防卡氏肺孢子菌感染。
3. 对症治疗 有肾衰竭可以行透析治疗和(或)血浆置换；呼吸衰竭考虑呼吸支持疗法等。
【预后】
5年生存率为45％～75％，越多脏器受累则预后越差，即使初始治疗有效复发也常见，占25％～33％。
【临床路径】
1.患者临床出现肺、肾受累为主的多系统损害，尤其以咯血和血尿为主，胸片显示双肺阴影，合并ANCA阳性，并且抗感染无效时应该考虑本病，但诊断明确需要依靠病理检查。
2.病情危重，预后差，容易复发，治疗时间应该延长。
三、坏死性结节病样肉芽肿
【定义】
坏死性结节病样肉芽肿(necrotizing sarcoid granulonlatosis．NSG)属于系统性血管炎，可累及肺、脑、皮肤、骨骼肌、周围神经及消化道，但以肺部损害为主，肺外表现少见。
【病因】
病因不明。肉芽肿内发现真菌片段，因此推测本病可能是内源性过敏性肺泡炎的一种变异形式。
【诊断】
1．多发生于中青年女性。
2. 临床表现 患者以肺部表现为主，多有发热、咳嗽、咯血、胸痛和气短；肺外表现罕见，偶有葡萄膜炎和神经系统病变，有文献报道胆汁性肝硬化和结肠炎的病理切片中可见到类似的肉芽肿和血管炎。
3. 影像学检查 多数患者胸片双肺有多发致密结节性病变，有时可见粟粒样或小结节样病灶，部分有空洞性或肺实质浸润性病变，一般无肺门淋巴结肿大。
4. 病理 本病明确诊断必须依靠病理，肺活检显示肺实质内有非干酪样坏死肉芽肿聚集，周围有小淋巴细胞和成纤维细胞包绕，肉芽肿可以侵入支气管和细支气管壁。病变进展活跃时可有显著的坏死性血管炎，累及动静脉。重症患者血管内、中、外膜均有肉芽肿侵入，可致血管发生栓塞或闭塞。动脉中层可见巨细胞浸润，少数为淋巴细胞、浆细胞浸润。病变如果累及血管内膜，可导致不同程度的血管闭塞。
【鉴别诊断】
1. 结节病 结节病也是一种病因不明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的系统性疾病。与NSG不同的是结节病肺外表现多见，而NSG皮肤结节和葡萄膜炎罕见；结节病多数患者胸片显示双侧肺门淋巴结肿大，肺内结节病变少见，而NSG则正好相反；结节病血管炎只发生在肉芽肿邻近血管，NSG则表现为广泛性血管炎；结节病血管紧张素转换酶和Kveim试验阳性，而NSG为阴性。
2．支气管中心性肉芽肿 肉芽肿主要侵犯支气管和细支气管而很少累及肺实质．邻近肉芽肿附近有血管炎表现。50％以上患者合并哮喘，并且外周血和组织中嗜酸性粒细胞增高。
【治疗】
1．NSG预后好，如果无肺外改变或肺多发性病变，可以不治疗而自愈。
2．肾上腺皮质激素 如果患者为肺内多发性病变或合并肺外表现，可用泼
尼松30-40mg／d，症状缓解后减量，影像学病变吸收后可以停药，疗效好，一般不需要维持治疗。
3．手术治疗 孤立性肺内结节样病变，并且无肺外表现时可以手术切除，术后无须特殊治疗。
4. 对症治疗。
【临床路径】
1．中青年患者出现咳嗽、咯血、胸痛、气短等呼吸系统症状，临床基本除外感染、肺栓塞等疾病，胸片显示双肺多发性结节样阴影，应该考虑到NS(；的可能，但是本病明确诊断必须依靠病理检查。
2．明确诊断后依据病情选择相应方案进行治疗。
四、支气管中心性肉芽肿病
【定义】
支气管中心性肉芽肿病(bronchocentric granulomatosis，BG)是一种少见疾病．肉芽肿侵犯支气管和细支气管，很少累及肺实质。多数患者有气管曲霉病及支气管黏液栓，50％以上有哮喘，大多数哮喘型与变应性支气管肺曲霉病(aller-gic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)有关。一般无肺外表现。
【病因】
病因不明。哮喘型患者可能与变态反应性支气管曲霉病有关，非哮喘型患者考虑可能与对未知的吸入抗原的高敏反应有关。
【诊断】
1．临床表现 哮喘型患者一般均于年轻时发病，男性多见，起病急，咳嗽、气喘、呼吸困难、咳黏液栓痰，伴发热、胸痛。非哮喘型患者起病年龄较大，平均50岁，女性多见，症状轻，无气道收缩症状，仅有干咳、乏力、上呼吸道感染等症状。缺乏肺外血管炎表现，少数甚至无症状。
2．辅助检查 哮喘型患者血IgS升高，外周血和痰以及病变组织中嗜酸性粒细胞增高，外周血白细胞轻中度增高，偶有显著增高，血沉可以升高。
3．影像学检查 病变类似肺曲霉病或支气管黏栓症，肺叶或肺段实质性浸润或不张，呈块状、线状或结节状阴影，病变可呈孤立性或多发性，部分患者可见空洞或明显的支气管扩张。
4．病理 本病明确诊断必须依靠病理，肺活检显示病变好发于传导性气道，尤其是远端细支气管，气管内充满坏死性肉芽肿，哮喘型患者病灶中以嗜酸性粒细胞浸润为主，非哮喘型患者病灶中以浆细胞浸润为主。肉芽肿内有真菌菌丝，但未侵犯肺组织。邻近肉芽肿的肺动静脉有血管炎表现。BG患者常有支气管扩张，扩张腔内有坚韧的灰褐色分层物质，镜下见黏液、坏死上皮、炎症细胞、嗜酸性粒细胞和CharcotLeyden结晶，并可发现真菌菌丝。
【鉴别诊断】
1．韦格纳肉芽肿 肺外累及器官较多，主要依据病理鉴别。韦格纳肉芽肿病变范围不仅累及气道，而且在其周围实质性肺组织中也有典型病变。
2．慢性吸人性肺炎 临床有误吸病史，病理检查气道内可以见到吸人性物质并且周围有巨细胞聚集。
【治疗】
1．肾上腺皮质激素 主要应用于哮喘型患者，泼尼松30mg／d，疗效良好，一般无须维持治疗。部分患者可能复发，需要重复治疗。非哮喘型患者应该重
点寻找感染因素。
2．平喘等对症治疗。
【临床路径】
1．以咳嗽、咳痰等呼吸道症状起病，胸片显示肺部有浸润或不张，临床必须除外结核、肺真菌感染等病变，检查血嗜酸性粒细胞计数增高，应该怀疑本病，但明确诊断需要依据病理检查。
2．处理 根据病情给予对症治疗，哮喘型可给予中等量激素治疗，非哮喘型必须积极寻找感染因素。
五、良性淋巴细胞血管炎和肉芽肿病
【定义】
良性淋巴细胞血管炎和肉芽肿病(benign lymphocytic angitis and granulo-matosis,BLAG)的病变存在于皮肤和呼吸道，皮肤病变表现为慢性反复发作的脂膜炎。本病属于良性病变。
【病因】
病因不明。推测可能是淋巴瘤样肉芽肿的早期阶段或亚型。
【诊断】
1．患者以男性多见，发病年龄较大，平均57岁。
2．临床表现 主要是肺部表现，肺外表现除皮肤症状外，其他罕见。首先出现乏力、周身不适等一般症状，继而出现发热、咳嗽、胸闷等呼吸道症状，咯血较其他肉芽肿性疾病少见。
3．实验室检查
(1)血沉、C-反应蛋白和血清免疫球蛋白可以增高，个别患者抗中性粒细胞抗体(ANCA)阳性，为c—ANCA．即抗蛋白酶3(PR3)抗体阳性。
(2)影像学检查：胸片显示80％的患者为肺部大小不等多发结节样阴影，20％为肺内孤立性结节或浸润性病灶，有些患者可以出现空洞改变。
(3)病理：BLAG诊断必须依靠肺活检。病变组织有致密的淋巴细胞浸润，当侵犯肺组织时可致肺泡结构消失，其内有边界不清的肉芽肿，浸润细胞为成熟的圆淋巴细胞，少数为浆细胞和浆细胞样淋巴细胞，但无Reed-Sternberg细胞。由于细胞浸润，可发生闭塞性细支气管炎、内源性脂质性及阻塞性肺炎。小动脉、小静脉可发生良性血管炎，淋巴细胞浸润血管壁，继而发生血管闭塞，偶有栓塞．引起继发性肺组织坏死。
【鉴别诊断】
1．淋巴细胞淋巴瘤 BLAG病灶有多型性淋巴细胞浸润，无沿淋巴道分布的病灶，而淋巴瘤为单一细胞浸润。
2．淋巴细胞间质性肺炎 临床症状较轻，胸片显示双肺弥漫性间质浸润。病理为双肺弥漫性淋巴细胞浸润，无血管炎。
3．浆细胞肉芽肿 浆细胞肉芽肿病理可见大量浆细胞浸润并且可见浆细胞肉芽肿性巩膜炎，而BLAG浆细胞浸润少见，而肺外表现罕见。
4．韦格纳肉芽 韦格纳肉芽肿可累及大血管，而BALG多侵犯小血管，并且坏死性病变罕见。
5．淋巴瘤样肉芽肿 临床症状重，病情发展迅速。病理显示病变处浸润细胞常为多型性、多相性非典型淋巴细胞，具有偏心的大核、多个核仁，有异常有丝分裂，染色质粗或星块状。而BLAG临床症状轻，病理显示为成熟淋巴细胞浸润，无异常淋巴细胞。
【治疗】
BLAG预后良好，患者可以痊愈，不需要反复治疗。
1．免疫抑制剂和肾上腺皮质激素治疗
(1)轻中度患者：单独口服免疫抑制剂，首选烷化剂。①苯丁酸氮芥(瘤可 宁)：对淋巴细胞有较高的选择性抑制作用，口服3~6mg／d，早饭前1小时或晚 饭后2小时服用，持续至出现疗效后1周开始减量，这一过程需要1～3个月，量为350~500mg。②硫唑嘌呤：通常不作为首选用药，患者不能耐受苯丁酸氮芥或者单纯肾上腺皮质激素不能控制病情时应用。口服1～4mg／(kg．d)，连用1～3个月后改为维持量0．5-2mg／(kg．d)。
(2)中重度患者：需要免疫抑制剂和肾上腺皮质激素联合应用。①环磷酰胺：口服l-2mg／(kg·d)，应用3～6个月。病情缓解后仍应维持治疗满1年，剂量递减，每2～3个月减25mg。②肾上腺皮质激素：泼尼松口服l-2mg／(kg．d)。见效后逐渐减量，至6 q-jq时减至10mg／d。③维持治疗：对环磷酰胺不能耐受的患者维持治疗可以改为硫唑嘌呤2rag／(kg·d)和泼尼松5～10mg／d联合应用，疗程6～12个月。
2．对症治疗。
【临床路径】
1. 以乏力等一般症状起病，继而出现咳嗽、咳痰等呼吸道症状，胸片显示肺部有多发结节样病变，临床除外感染性疾病等，可做肺活检明确病情，明确诊断必须依据病理检查。
2．处理 根据病情给予治疗，预后良好。
(柳涛)
15．肺泡蛋白沉积症
【定义】
肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种以肺泡内大量沉积磷脂蛋白样物质为特点的肺部弥漫一IIiili，胸部影像学显示双侧弥漫性肺部浸润阴影。病理学检查有特征性发现，肺泡内充满过碘酸希夫(PAS)反应阳性的蛋白样物质，含有大量脂质。临床上分先天性、获得性和继发性3种类型。获得性PAP，也称特发性PAP，目前被认为是一种针对GM-CSF的自身免疫病。90％o以上为获得性PAP。
【病因】
先天性PAP是由于编码表面活性物质蛋白及其受体的基因突变所致。继发性PAP常与血液系统肿瘤、免疫抑制剂，吸入粉尘、有毒气体，以及特殊感染导致的肺泡巨噬细胞功能缺陷有关。目前有多种假说，包括感染、大量粉尘吸入、免缺陷状态(尤其婴幼儿)、肺泡巨噬细胞功能缺陷、表面活性物质生成过多或表面活性物质转化异常、对吸人气体等的不寻常损伤反应以及粒细胞一巨噬细胞集落刺激IN-(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)基因缺乏等。
【诊断】
1. 病史 发病年龄范围从新生儿到72岁的老人均可患该病。诊断的中位年龄为39岁，72%的患者是男性吸烟者。
2．症状 发病多隐匿，典型症状为活动后气短，以后进展至休息时亦感气短、咳嗽。咳白色或黄色痰、乏力、消瘦。继发感染时有发热、脓性痰，胸痛和咯血较少见，但可有乏力、不适、体重下降和食欲减退。少数病例可无症状。呼吸功能障碍随着病情发展而加重。
3．体征 体格检查可以没有阳性发现，50％的患者出现吸气相的爆裂音，25 %的患者有发绀，少数患者可以出现杵状指。
4．胸部X线表现 肺门为中心向外放散的弥漫性磨玻璃阴影，常融合成片状，肺门周围可表现为“蝶形”或“蝙蝠翅膀’’状阴影，酷似肺水肿。患者的体征较X线表现明显轻，此为本病的特点。高分辨CT可显示双肺斑片状阴影，可见明显的小叶间隔增厚，肺内结构完好，内有支气管充气征，其间有正常肺组织或肺纹理，称为“地图”类型。
5．实验室检查 肺表面活性物质蛋白A和蛋白D的血清学水平(SP—A和SP-D)可有明显升高。血清乳酸脱氢酶常升高。肺功能为轻度限制性通气障碍，表现为肺容量轻度减少，一氧化碳弥散容量(Dk)的降低。血气分析不：PaO2和SaO2下降，PaCO2下降。痰液检查可发现有PAS-阳性物质。支气管肺泡灌洗液的典型表现为“牛奶’’状或“泥浆’’样液体，静置后沉淀，沉淀物可见大量粉染的均质物，淀粉酶消化后PAS染色阳性。
6．诊断 PAP的诊断主要依靠支气管肺泡灌洗或经支气管肺活检，通常不需开胸肺活检。经肺段支气管肺泡灌洗所获得的灌洗液通常呈“牛奶”状。光镜下可见大量无定形的碎片，其间有巨大的吞噬细胞，含有丰富的细胞质，PAs染色。为阳性。除巨噬细胞外，无其他细胞成分。如发现有中性粒细胞或淋巴细胞，则应考虑到感染或自身免疫反应的可能。
【鉴别诊断】
临床上如患者的胸片提示肺门区大片浸润影，但无发热且又缺乏肺部体征， 在鉴别诊断时应考虑到PAP。PAP应与以下疾病相鉴别：①间质性肺炎；②肺泡癌：③粟粒型肺结核；④病毒性肺炎；⑤卡氏肺孢子菌肺炎；⑥肺水肿等。
【治疗】
目前认为全肺灌洗为最有效的治疗PAP的方法。一般认为全肺灌洗的适 应证是：①PAP的诊断明确；②肺内分流>10 %～12％；③患者呼吸困难症状显；④动脉血氧分压<60～65mmHg；或肺泡动脉氧分压差>40mmHg；⑨显者的运动后低氧血症。
(1)全肺灌洗前的准备：全面查体，包括胸部x线片、心电图、实验室检查、 肺功能、血气分析等。对患者的心肺功能有全面评价。
(2)患者准备：当日应禁食。全肺灌洗通常需全身麻醉，并合用肌松剂'全过程应在手术室内进行。需配备有一定经验的内科医师、麻醉师和护士等。应连续监测心率、心律和血氧饱和度。动脉血气、麻醉深度和肌松剂阻断程度也需监护。
(3)灌洗过程：在全麻下经Carlens双腔气管内导管进行全肺灌洗。首先由技术熟练的麻醉师导入双腔气管内插管，仔细检查并确保双肺被完全隔离。灌洗时，用Carlens管分别为双侧肺通气。一般先将内套囊管插人左主气管，外套囊管位于气管内，应保证插管位置的正确。然后给内套囊和外套囊充气膨胀，注气量应适当，要能封闭气道，不致漏气。用100％纯氧通气至少20分钟来清除肺泡内的氮气。排出一侧肺内的气体，注入生理盐水，而另一侧肺保证能提供适当的气体交换。温生理盐水注入被灌洗的一侧肺，随后吸出。一般每次灌注500~1000ml 37~C生理盐水，然后吸出同量的灌洗液，每次回收量的丢失不应超过150~200ml，故应仔细记录每次出入量，如每次流失量多于200ml，应警惕液体流入另一侧肺。
全肺灌洗过程应反复进行，通常第一轮流出的典型的灌注液是乳白色的或者是混浊的，到洗出液完全清亮时，一侧肺则需要10~20L生理盐水。在操作结束时，需要引流和吸引出肺内残余的生理盐水并且恢复100％纯氧通气。病情较轻的缓和术术后可以直接拔管。如患者呼吸微弱或有低氧血症的表现，则可以把双腔管换为气管内插管，把患者送到ICU进行监护，术后进行大约1小时的机械通气治疗。通常在灌洗结束后约1小时肺脏可完全恢复通气。以往全肺灌洗需分成两次进行，中间间隔时间为3～7天。但如果术中患者血氧维持良好，可以直接进行对侧全肺灌洗。术中可以使用利尿剂促进肺内液体排出。
(4)全肺灌洗时的监护：全肺灌洗时的主要并发症为低氧血症，但吸人较高浓度的氧气即可改善症状。双腔气管内插管位置不正确，灌洗液溢流到正在通气的肺巾是全肺灌洗中的主要危险。在灌洗前和整个操作过程中，熟练的置管、检查是否漏气是最基本的安全措施。在快速灌注大量液体时，有发生气压伤的可能。其他并发症包括胸膜积液、液气胸、外科肺气肿和低体温等。仔细监测患者的核心温度，这样可使低体温的危险性降到最小。整个操作过程中，应该让患者躺在一个可加热的垫子上，身上盖上一条对流加热的毯子。并用内置的热交换器控制灌洗液的温度。全肺灌洗的其他可能并发症：①肺内分流的增加，影响气体交换；②低血压；③支气管痉挛；④肺不张；⑤肺部感染等。
针对PAP患者的GM-CSF异常，皮下注射或雾化吸人GM-CSF也有有效的报道。
特发性PAP患者容易合并机会感染，常见的机会感染包括分枝杆菌、诺卡菌、曲霉菌和隐球菌等，需要进行相应的治疗。
【临床路径】
1．PAP的病史、症状和体征并无特异性，实验室检查无特异性，故肺泡蛋白沉积症的诊断较为困难。肺功能检查只是表现为DLoo降低，伴限制性通气障碍，并无特异性发现。
2．胸部X线平片虽有异常表现，但也无特异性。胸部HRCT能提示PAP。
3．目前单用BAL及经支气管镜肺活检就可诊断大多数肺泡蛋白沉积症。用光学显微镜检查BAL液可以发现特征性的颗粒状、无定形的PAS一阳性的脂蛋白物质。
4．外科肺活检所得的肺组织，仍为诊断PAP的“金标准”，但除非诊断有困难的病例，一般并不需要采取这种方法。
5.经支气管镜支气管肺泡灌洗或全肺灌洗为目前最有效的治疗PAP的方法。
(田欣伦)
16．淋巴管肌瘤病
【定义】
淋巴管肌瘤病(1yrrLphangic~leioInyornatOsis，LAM)是一种主要发生于育龄期女性的罕见的肺部疾病。LAM以慢性进展的双肺弥漫性囊性病变为特征，其病理基础是异常增生的平滑肌样细胞和肺部囊性病变。IAM的主要患病群体是年轻女性，平均诊断年龄为30～40岁，早期症状轻微，逐渐出现活动后呼吸困难，病程中可以反复发生气胸和乳糜胸，常合并‘肾脏血管肌脂瘤(angiomyoli-poma，AML)等肺外表现，随着疾病的进展和肺功能的恶化，后期发展到呼吸衰竭，有适应证的患者需要接受肺移植治疗。
【病因】
LAM以不典型平滑肌样细胞的过度增生为特征，病因不明。由于LAM发生于育龄期女性，推测其与雌激素有一定的关系。近年来发现LAM的病变组织中TSC2基因突变，导致其下游蛋白哺乳类西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白(mTOR)异常活化，导致平滑肌样细胞的过度增殖。除了散发的LAM，LAM也见于结节性硬化症(TSC)的女性患者。TSC为遗传性疾病，TSC1或TSC2晓基因突变，在其成年女性中，1／3可以检测到肺部LAM病变。
【高危人群筛查】
1．女性气胸患者。对于女性患者在第一次发生白发性气胸时，需要检查肺部高分辨CT(HRCT)。
2．TSC成年女性患者，不管是否有症状，肺部HRCT应该作为基本筛查项目。
3．弥漫性肺部囊性病变。
4．原因不明的呼吸困难，有不少患者长期被诊断为哮喘或COPD。
5．肺外病变，如。肾AMI、血管周上皮细胞样细胞瘤(PEComa)等，需要筛查肺部是否有受累。
【诊断】
1．病史 LAM几乎均发生于育龄期女性，偶尔也发生于绝经后妇女，男性病例极其罕见。平均诊断年龄为30～40岁。LAM起病隐匿，呼吸道症状无特征性，由于肺功能受损，在临床出现症状前可能已有活动耐力下降的表现，随疾病发展，呼吸困难症状出现并进行性加重。
2．LAM常见的肺部并发症为自发性气胸和乳糜胸，气胸和乳糜胸常为LAM的首发症状，并可反复发生。其他症状有咳嗽、咯血、咳乳糜样痰液和胸痛等。
3. LAM的肺外表现无特异性，也可伴有腹胀和腹痛等。腹部和盆腔CT检查可发现淋巴结肿大、腹膜后淋巴管肌瘤，部分病例可出现乳糜腹水。半数以上患者有血管肌脂瘤，主要发生于肾脏，有时出现于肝和胰腺等部位。
4．影像学检查 如无气胸和乳糜胸，胸部X线片表现为透亮度增高，也可有网状结节影和毛玻璃样改变。胸部HRCT的典型表现为双肺弥漫性薄壁囊性改变。直径在数毫米至数厘米。其他改变有气胸、乳糜胸、淋巴结肿大及心包积液等。
5．肺功能检查 初期肺功能检查正常，逐渐出现阻塞性或混合性通气障碍，残气量增加，弥散功能下降。动脉血气分析提示低氧血症。
6.血清血管内皮细胞增长因子一D(VEGF-D)检查 具有较高的诊断敏感性和特异性。
7.病理学检查 LAM诊断的金标准。获取病理标本的途径有经支气管镜肺活检及手术肺活检(小开胸或胸腔镜下肺活检)。
【诊断标准和鉴别诊断】
1．临床确诊标准
(1)具有特征性的肺HRCT表现，同时具有以下之一：符合临床诊断或病理诊断标准的肾血管肌脂瘤；结节性硬化症；乳糜胸；乳糜腹水；符合病理诊断标的腹部淋巴管平滑肌瘤或淋巴结受累；或血清VEGF-D>800pg／m1。
(2)具有特征性或符合性的肺HRCT表现，肺活检符合LAM病理诊断标准，如果为经支气管肺活检，需符合HMB45阳性。
2.拟诊LAM ①具有特征性的肺HRCT表现和符合LAM的临床病史；②具有符合性的肺HRCT表现，同时具有以下任何一项：肾血管肌脂瘤或胸腔或腹腔乳糜积液。
3．仅具有特征性或符合性的肺HRCT表现，而缺乏其他证据，可列为LAM疑诊。
LAM主要表现为气胸、乳糜胸和双肺弥漫性囊性改变。在鉴别诊断方面需要与一些疾病相鉴别，如肺气肿、特发性肺间质纤维化(蜂窝肺)、结缔组织病相关肺疾病(如干燥综合征)、囊性支气管扩张、Ⅳ期结节病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。
【治疗】
1．一般建议 ①均衡营养，保持正常体重，避免吸烟；②注射流感疫苗和肺炎球菌疫苗减少肺部感染的发生；③LAM患者通常可以安全进行飞机旅行，除非病情较重或近期内有气胸；④避免妊娠。
2．呼吸困难的治疗 ①支气管扩张剂；②氧疗；③对于呼吸困难严重的患 者应详细评估导致呼吸困难的原因，纠正可以治疗的问题，如支气管痉挛、合并 的肺部感染、肺动脉高压，以及气胸和乳糜胸的并发症。
3. 并发症的处理 LAM患者在首次诊断时应被告知气胸和乳糜胸的发生 风险、临床表现以及发生时的自我处理措施。
(1)气胸：由于LAM患者的气胸很容易复发，在第一次发生气胸时就应考虑胸膜粘连术。
(2)乳糜胸患者可给予无脂饮食，同时补充中链甘油三酯。乳糜胸如果有手 术治疗的指征，需在术前评估患者的淋巴循环系统、明确渗漏部位和淋巴管受损 状况，再采取相应的治疗．以避免盲目的胸导管结扎术。
(3)血管肌脂瘤直径如果>4cm，自发出血的风险增加，应考虑栓塞治疗或 保留肾单位手术切除。
4．mTOR抑制剂 LAM在病情快速进展而缺乏其他有效治疗手段时，可考虑试用西罗莫司治疗，治疗过程中需监测西罗莫司药物浓度(5～15ng/m1)治疗过程中需要密切观察不良反应和治疗效果，以确定个体化的治疗方案。
5．黄体酮 LAM患者不应该常规使用口服或肌内注射黄体酮。在肺功能或症状迅速恶化的患者，可考虑试用肌内注射黄体酮。在使用过程中应该得到定期肺功能和症状评估，治疗12个月无效者直该停药。黄体酮以外的抗雌激素治疗不推荐使用。
6．肺移植 随着我国肺移植工作的日趋成熟，肺移植成为重症LAM的一个治疗选择。LAM患者肺移植后的5年存活率约为65％。与单肺移植相比，双肺移植患者术后肺功能更好，同时并发症也要少一些，但选择单肺还是双肺移植不影响生存率。肺移植后偶见移植肺LAM复发，但常无症状，因此不需要常规岭测是否有LAM复发。
【临床路径】
1．提高诊断意识，在高危人群中做肺部HRCT检查。
2．LAM可以通过临床标准作出诊断，诊断困难者可做病理检查。
3．LAM的健康教育和支持治疗很重要，病情发展迅速者可采用实验性治疗方法，并推荐肺移植治疗。
(徐凯峰)
17．肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonary Langerhan，s cell histiocyto-sis，PLCH)，既往称为肺组织细胞X病(pulmonary histocytosis，X／PHX)，它是一种少见的、不明原因的肉芽肿性肺病。其病理特征为特异的组织细胞(朗格汉斯细胞)增殖，伴有嗜酸性粒细胞浸润，故PLCH又称为肺嗜酸性粒细胞肉芽肿。PLCH是LCH的一种特殊类型，主要累及肺脏，以20~40岁的男性患者多见，而多器官或多系统受累的LCH以儿童、青少年多见(LCH也可有肺脏受累)。PLCH主要累及远端的呼吸性细支气管。
【病因】
PLCH的病因和发病机制尚未明确。目前认为吸烟是导致PLCH的重要原因，>90％的PLCH患者有吸烟史；已有动物试验和流行病学资料证实，长期、大量的吸烟与PLCH的发生密切相关。但吸烟导致朗格汉斯细胞组织细胞的增殖机制仍不明确。此外，包括EB病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒6等在内的病毒感染是PLCH的潜在致病因素。
【诊断】
1. 病史 PLCH多见于青年男性，>90G的患者有吸烟史，病变一般仅局限于肺脏；儿童患者的PLCH常为LCH的肺受累，多伴有多器官或多系统受累。
2. 临床表现 临床表现因病程不同而异，10％～25％的患者没有呼吸道症状，因查体行影像学检查发现异常而进一步就诊。干咳、活动后气短是最常见的临床表现；10%-20%的患者以自发性气胸起病，其中的半数患者可以反复发生气胸。另外，少数患者可以有胸痛，咯血在这类患者中并不多见。一般没有阳性体征，杵状指和肺内湿哕音并不多见。PLCH可合并其他疾病，如淋巴瘤或肺癌。
3. 血清学 PLCH患者的血清学检查没有特征性的指标，部分患者可以有低滴度的自身抗体阳性，部分患者可以有轻度的中性粒细胞比例升高、血沉加快，大多数患者血清学检查结果都是正常的。
4．肺功能 10％～15％的PLCH患者肺功能是正常的；70%～90％的患者都可以有不同程度的弥散功能障碍；低TLC、高RV／TLC、低Dk是最常见的表现。早期的PLCH患者，其肺功能多正常或仅表现为弥散功能障碍，晚期可出现阻塞性、限制性或混合性通气障碍。肺总量(TLC)大致正常而RV／TLC增加，或表现为阻塞性通气障碍的弥漫性肺间质病变的鉴别诊断，需要考虑到PLCH的可能。
5．胸部影像学 这类患者的HRCT多有特征性表现：病变以双中上肺分布为主，双侧肋膈角一般不受累。以多发边界不清的结节影、空洞影、囊泡影多见，病变早期以小叶中-O型结节为主，直径1～5mm；病程后期表现为弥漫分布的囊泡影，囊泡壁厚薄不一、大小不一、形态不规则，囊泡直径通常为1cm，但最大可至3cm；胸膜下肺大疱也不少见。病情重的晚期患者可以累及全肺。其他较少见的表现包括结节伴空洞形成、磨玻璃样影、肺门及纵隔淋巴结增大、胸腔积液，部分患者还可以伴有气胸。部分患者在结合病史及高质量的HRCT可临床诊断PLCH。术前HRCT定位有助于提高外科肺活检的阳性率。
6．支气管镜检和支气管肺泡灌洗 支气管镜检查(包括支气管肺泡灌洗、经支气管镜肺活检)对本病的诊断、鉴别诊断有帮助。镜下表现大致正常，BALF中CDlaltt性的细胞数>5％提示为PLCH，TBLB的诊断阳性率为10％～40％，但有引起气胸的风险，对于CT表现为弥漫分布的囊泡影或有多发胸膜下肺大疱的患者不推荐。
7．病理学改变 PLCH的确诊依赖于肺病理诊断。病灶内见大量病理性的朗格汉斯组织细胞(LC)是确诊的依据；常伴有嗜酸性粒细胞的增多。这些LC的特点为在光镜下可见到有皱褶的不规则形的囊状核。免疫组化：CD68、CDla、S-100阳性；在电镜下可见胞质内Birbeck颗粒。PLCH的肺病理标本，镜下表现为以细支气管为中心的星状间质性结节，病变时相不均一，结节、囊泡和纤维瘢痕可同时存在。
【鉴别诊断】
1．当肺部病变以结节或结节伴空洞形成为主要表现时，需要与分枝杆菌感染、结节病、韦格纳肉芽肿、转移肿瘤、肺泡癌等鉴别。
2．育龄期女性患者的肺部病变如以多发囊泡形成为主要表现，需要与淋巴管血管平滑肌瘤病鉴别。
【治疗】
目前尚无疗效确切的治疗方案。
1．戒烟 戒烟是PLCH的基础治疗；部分早期PLCH患者，在经严格戒烟后能治愈或明显改善病情。文献报道，75％的患者在戒烟6～24个月后病情稳定或好转。
2. 糖皮质激素 疗效不确切，尚无随机对照的临床研究来评价糖皮质激素对PI—CH的疗效，主要是基于专家推荐建议、病案报道的经验。文献认为，对于有活动后气短、咳嗽等症状，而HRCT的表现以结节状病灶为主时，激素治疗可能有效c推荐方案：泼尼松0．5~1mg／(kg·d)，6～12个月内渐减量至停用。
3. 细胞毒药物 常用药物包括长春新碱、足叶乙苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤等。适用于弥漫性LCH，不推荐常规用于孤立的成人PLCH患者；但对于进展性的PLCH，其他治疗方案无效时，可尝试这类细胞毒药物。这些药物可以单用或联合使用。
4. 胸膜固定术 对于反复气胸的患者，可以采用胸膜固定术，以改善生活质量。
5. 肺移植 对于终末期患者或合并严重肺动脉高压的患者，可考虑肺移植；但文献报道，20．5％的患者的移植肺还可能发生PLCH，主要见于术后继续吸烟或在移植前有肺外脏器受累。
【临床路径】
1. 询问病史 关注患者的发病年龄、性别、吸烟史；对于自发性气胸的患者，常规行胸部HRCT筛查。
2. PLCH特征性的影像学表现 双中上肺分布为主的多发边界不清的结节影、空洞影、囊泡影，双侧肋膈角一般不受累。
3. 肺脏病理学是诊断的金标准 光镜下可见病变部位朗格汉斯组织细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多，免疫组化提示CDla、S-100阳性，电镜下可见组织细胞内的Birbeck颗粒。
4. 治疗 严格戒烟是PLCH的基础治疗；对早期、以结节样病灶为主时的有症状患者，可考虑糖皮质激素治疗；对反复发生气胸的患者，可以给予胸膜固定术；晚期或合并严重肺动脉高压的患者需要考虑肺移植。
(黄慧)
18．药物所致肺疾病
【定义】
药物对肺脏造成的损伤，是药物的毒性反应之一，表现为一系列异质性临床病理综合征。
【病因】
肺是药物毒性作用的常见靶器官，引起肺损伤的药物超过350种。
【诊断】
依据肺药物反应发生的快慢和疾病进展和持续时间，将药物肺损伤分为：
1. 急性反应 患者服药数分钟到数小时出现，临床表现可为过敏反应、支气管痉孪加重、肺换气不足或肺水肿。
2．亚急性反应 患者服药后数天到数周出现，临床可表现为过敏性肺炎、药物狼疮样反应、嗜酸性肺炎、肺泡出血、弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、胸膜改变。
3．慢性反应 患者服药后数月到数年出现，主要表现为间质性肺炎。
药物性肺损伤的临床类型：
1．支气管痉挛 主要表现为支气管痉挛及咳嗽。机制可能是过敏，首次使用药物后，患者肥大细胞表面出现IgE抗体，再次使用同一种药物后肥大细胞释放炎症介质，引起一系列临床症状。在给药后数分钟内出现持续气道痉挛、荨麻疹、瘙痒及休克。引起支气管痉挛的药物包括青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、造影剂、肌松剂、肝素等。病理表现为支气管分泌物增多、黏膜水肿、支气管周围血管扩张、支气管管壁嗜酸性粒细胞浸润等。
2．肺水肿 各种炎症均可导致肺水肿，诊断药物引起肺水肿比较困难。引起肺水肿的常见药物有：水杨酸类、沙丁胺醇、全反式维A酸、两性霉素B、眩碘酮、抗抑郁药、β受体激动剂(静脉用)、博来霉素、环磷酰胺、环孢素、钙拮抗剂、卡马西平等。
水杨酸类药物超过治疗剂量2倍时(血药浓度为30mg／dl)能引起肺水肿，常见于高龄、吸烟及长期服用水杨酸药物的患者。临床表现为气短，出现意识障碍时应考虑水杨酸药物造成中枢系统神经毒性作用。影像学显示双肺弥漫『生间质性改变。一旦患者出现肺水肿，则需机械通气。若能及时作出正确诊断，预后较好。
鸦片及其衍生物是另一组能引起肺水肿的药物，一般多在摄人海洛因过量时出现，极少情况下也可发生于使用阿片类镇痛剂及机械通气镇静药物时。出现肺水肿时患者可表现为淡漠、发绀及肺部爆裂音。肺功能显示限制性通气障碍。致死性海洛因过量时肺组织显示水肿及充血；IL-2能引起广泛的多脏器毛细血管渗漏综合征及非心源性肺水肿。呼吸系统表现为肺水肿、胸腔积液及支气管痉挛。影像学表现为间质性肺水肿；输血相关急性肺损伤可发生于输注各种血制品(全血、血细胞、血小板、血浆)，临床表现为气短、发热、低血压及严重肺水肿。在没有心力衰竭及容量负荷过重的情况下出现双肺弥漫性浸润性改变。多数输血相关急性肺损伤发生在输入血制品后1～2小时内，正确诊断及呼吸支持治疗能使绝大多数患者得以康复。
3．弥漫性肺泡损伤 常见细胞毒药物，如博来霉素，其次为阿司匹林和麻醉剂，可引起肺损伤。典型的临床表现为急性迅速进展的呼吸衰竭，常需要机械通气支持。影像学表现类似ARDS，表现为双肺片状渗出或均匀一致的肺泡填充性改变，主要分布在双肺中下野。呼吸衰竭的机制是药物对肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞的毒性作用，病理表现为肺间质水肿、透明膜形成和肺泡Ⅱ型细胞及成纤维细胞增生，若患者能够存活，最终出现肺纤维化。
4．间质性肺炎／间质纤维化 所有常见间质病的病理改变类型在药物肺损伤中均可见到。不同药物引起肺损伤的发病机制不同，引起肺损伤病理类型反应亦不同。值得注意的是，由于近年来病理类型进一步细化，早年文献报道药物肺损伤病理诊断为UIP的病例，现在可能被细分为NSIP、OP、DAD或其他病理类型。
5．机化性肺炎 多种药物可引起机化性肺炎样改变，如胺碘酮、两性霉素B、博来霉素、头孢菌素、卡马西平、可卡因等。显微镜下表现为疏松的纤维组织沿呼吸性细支气管向肺泡管及肺泡腔内延伸。在一些病例机化性肺炎常与药物引起的过敏性肺炎或嗜酸性粒细胞肺炎伴存。
6．闭锁性细支气管炎 是较罕见的药物肺受累病理表现，是不可逆的病理过程。显微镜下表现为支气管及其周围大量纤维瘢痕形成，导致管腔狭窄，严重时出现细支气管闭锁。闭锁性细支气管炎可发生于D-青霉胺或金制剂治疗类风湿关节炎的患者。使用白消安也可出现此种病理改变。
7．嗜酸性粒细胞肺炎 肺组织活检标本中如果出现嗜酸性粒细胞则应警惕是否为药物反应。很多药物会引起嗜酸性粒细胞肺炎，如对乙酰氨基酚、阿司匹林、胺碘酮、氨苄西林、博来霉素、卡马西平、氯喹、氟达拉滨、GCSF、英夫利昔单抗等。由于嗜酸性粒细胞性肺病通过临床表现、影像学表现及实验室检查能作出诊断，因此较少行肺组织活检。
8．单核细胞肺间质炎症 单核细胞肺间质炎症在显微镜下分为两类：淋巴细胞为主或巨噬细胞为主(肉芽肿)。淋巴细胞为主的肺间质性炎症主要指富细胞型或混合型NISP。坏死性肉芽肿在药物诱导的肺损伤中罕见，常需与感染性疾病相鉴别。结节病样肉芽肿可见于干扰素-a或干扰素-3治疗后引起的药物肺损伤。
9．肺出血 药物可通过多种机制导致肺出血。部分肺出血是由于凝血功能异常引起。如药物引起血小板减少造成肺出血。另一部分肺出血是药物诱导肺血管及毛细血管病变，显微镜下表现为肺血管炎或肺毛细血管炎及肺泡出血。药物诱导肺血管炎常有肺部浸润性改变及皮肤血管炎改变。无论是否使用糖皮质激素，患者停药后肺部及皮肤症状迅速改变。由于对治疗反应良好，因此较少能获得病理证实的肺血管炎、肺出血。
10．肺动脉高压 能引起肺动脉高压的药物主要为减肥药，目前医药市场已将此类药物收回。阿米雷司(aminorex)是最早在欧洲发现服用后与肺动脉高压的发生率相关的减肥药物，服药后肺动脉压力进行性增高，约10％～20％的患者死于原发病。临床表现与特发性肺动脉高压相似。显微镜下表现为肺小血管丛样增生。减肥药芬氟拉明(fenfluramine)及苯丁胺(phentermine)单独使用或合用也会引起肺动脉高压。
11. 肺静脉闭塞病(PVOD) 化疗药物可引起PVOD，显微镜下表现为肺静脉纤维化性闭塞，肺泡腔内可见含铁血黄素颗粒。
12．肺泡蛋白沉积症 在一些病例中PAP也可见于某些细胞毒药物，常见药物为白消安(busulfan)。此外还有胺碘酮、环磷酰胺、博来霉素、丝裂霉素、依托泊苷、苯丁酸氮芥。罕见情况如恶性实体肿瘤或血液系统肿瘤也可引起PAP。多数患者是在肺活检或尸检时偶然发现。
13．药物相关狼疮 许多药物可导致药物狼疮样反应。临床症状常在使用药物数月后出现，停药后症状消失。临床症状与系统性狼疮(SLE)相似：关节炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，有些患者可出现发热及乏力。肺及胸膜反应常见(胸膜炎、胸腔积液、肺内阴影)，约50％的患者会出现此症状。与系统性红斑狼疮不同的是，神经系统、肾及皮肤受累少见。也不同于SLE女性患者多见的特点，没有性别发病趋势。药物相关狼疮临床影像学及实验室检查与SLE有重叠，有时会很难鉴别。然而，根据临床表现、用药史及血清学指标，药物诱导狼疮样反应还是可以被诊断。药物相关狼疮患者极少做肺活检，除非临床需要除外肺部感染性疾病或肿瘤性疾病。
【治疗】
1．停用相关药物。
2．糖皮质激素治疗。
【临床路径】
1．药物使用史 首先必须明确患者是否使用药物，包括口服、吸入、静脉等给药途径均可出现药物性肺损伤。详细询问用药史不仅包括治疗药物，而且包括使用毒麻违禁药品、中草药、保健品等。
2．药物的疗程及剂量 呼吸道症状出现在用药之后，用药与呼吸道症状发生之间的时间间隔．有些药物性肺损伤用药短时间内出现呼吸道症状，有些则长达数月或数年，甚至在停药后还会出现肺损伤的临床、影像学及病理学表现。
3．临床、影像学及病理学表现符合既往的文献报告。
4．需除外其他原因造成的肺损伤，如感染、肿瘤、原发病加重、特发性肺损伤等。
5．停药后肺损伤的临床症状及影像学有改善。
6．再次用药后临床症状会再次出现(由于伦理问题，临床上不会这样做)，但可遇到患者间断用药和问断出现临床症状和影像学改变的情况，所以要详细复习病史和系统观察影像图片，寻找用药、临床表现与影像学变化之间的关系。
7．如果患者同时使用多种药物，当怀疑有药物肺损伤时，临床、病理医师需要根据已知的药物引起肺损伤的临床和病理改变知识，进行逐个药物排查，否则要明确哪种药物引起肺损伤较为困难。
(施举红)
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