【医疗】内分泌科医疗诊疗规范——第二十七章多发性内分泌腺瘤病

作者:王泓日期:2014-06-18

字体大小: 小中大

第二十七章多发性内分泌腺瘤病

多发性内分泌腺瘤（MEN），又称为多发性内分泌腺瘤病（MEA），是指患者同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿瘤病变，可合并功能亢进。MEN是一种常染色体显性遗传病，外显率较高，有明显的家族遗传倾向，但在不同家族成员中的表达可不相同，即其基本病变可完全呈现或不完全呈现，受累内分泌腺体常间隔若干时间（可长达数年）才出现病变，偶尔受累腺体可同时发病。MEN的成人发病率为（2~200）/10万，男女比例为2：1。约1/2确诊病例为散发性。

MEN涉及不同腺体分泌的多种激素或生物活性物质，因此临床表现复杂多样。根据其不同的基本病变，临床上主要分为两大类：MEN1（Wermer综合征）和MEN2型，后者又可分为MEN2A（Sipple综合征）、MEN2B及家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。MEN2A、MEN2B及FMTC致病基因类同。MEN的发病机制归结为两点，其一，各病变腺体同一起源，大多数MEN病变组织起源于胚胎期神经嵴的APUD细胞；其二，基因突变，不同类型的MEN有不同的基因缺陷，近年研究认为MEN1与MEN2是遗传倾向很强的单基因突变疾病。

【临床特征】

1.MEN1

MEN1又称Wermer综合征，此型发病率极低，发病年龄多为30~50岁，无明显性别差异。MEN1的相关基因为位于第11对染色体长臂（llq13）的MEN1基因，编码“Menin”蛋白。因累及甲状旁腺、胰岛细胞（以δ细胞最常见，其次为β细胞，α细胞最少见）和腺垂体，故又称3P（parathyroid tumor，pituitary tumor，pancreatic tumor）综合征。此外，亦可出现支气管和十二指肠类癌、皮下和内脏脂肪瘤。目前认为肾上腺病变、甲状腺病变虽可见于MEN1，但绝大多数病变与上述基本病变无遗传上的关联，因而不属于MEN1的基本病变。

MEN1常见的病变如下。

（1）甲状旁腺功能亢进发病率较高，是MEN1中外显率最高的病变，文献报告MEN1患者80%~900/0以上均累及甲状旁腺，发病年龄多在30~40岁，常为增生或腺瘤，大多数病例有多个甲状旁腺受累。临床表现与原发性甲状旁腺功能亢进相同，合并胃泌素瘤时可因高钙血症进一步增加胃泌素分泌。

（2）胰岛细胞肿瘤文献报告约30%~80%的MEN1患者有胰岛细胞肿瘤，为MEN1中第二常见受累腺体，多数为内分泌功能性。在MEN1患者中发病率依次为胃泌素瘤（约40%）、胰岛素瘤（约10%）、无功能瘤（包括分泌胰多肽的肿瘤，约20%）等，某些增生的胰岛细胞亦可分泌胰高糖素、生长抑素、或血管活性肠肽（ VIP）等，比例均不到2%。胃泌素瘤患者症状与散发者相同，胃酸分泌增多引起反复消化性溃疡，可伴有水样腹泻、呕吐、体重减轻等，常为多灶性，病灶体积较小，其定位诊断尚有一定困难。MEN1的胰岛素瘤70%~80%为多发性，5%~15%为恶性，β细胞弥漫性增生病变常见，临床表现与诊断同散发性胰岛素瘤。胰高糖素瘤甚少见，但由于胃泌素瘤和胰岛细胞瘤组织中常含有胰高糖素免疫反应性细胞，故肿瘤标本免疫组织化学染色胰高糖素阳性者并不少见。

（3）垂体腺瘤 MEN1中垂体腺瘤的发病率为10%~60%。临床表现取决于其大小与分泌功能。在MEN1患者中患病率依次为：泌乳素瘤（约20%）、无功能瘤（约10%）、生长激素或生长激素+泌乳素瘤（约5%），ACTH瘤（约2%）等。这些肿瘤的特点为多中心，约2/3可为微腺瘤，也可为巨大腺瘤，多为良性，但术后易复发。由于垂体受非分泌性肿瘤压迫或因高泌乳素血症引起促性腺激素分泌不足，也有部分患者表现为垂体功能减低。

（4）肾上腺皮质腺瘤或增生约见于25%~40%的患者，常为非功能性，可为意外发现。

（5）甲状腺病变见于20%的患者，包括非髓质肿瘤，也可为高功能结节、胶性甲状腺肿、桥本甲状腺炎。

（6）其他少见病变 MEN1中类癌占5%~16%，常见于气管、十二指肠、胸腺。除分泌5-羟色胺外，尚可分泌降钙素和ACTH，后者是某些MEN1出现库欣综合征的原因。此外，许多MEN1患者可有多发性皮下脂肪瘤，也偶见胃肠道息肉、肾腺癌、睾丸肿瘤和神经鞘肿瘤等非内分泌性肿瘤。 2.MEN2A MEN2A又称Sipple综合征。此型的基本组成为甲状腺C细胞增生或髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。目前已明确RET原癌基因是MEN2的致病基因，根据其基因突变部位不同又分为MEN2A与MEN2B。MEN2中甲状腺C细胞增生或髓样癌的发生率为90%，可以说是MEN2的标志，嗜铬细胞瘤的发生率为50%，甲状旁腺瘤或增生为40%~80%。

MEN2A常见的病变如下。

（1）甲状腺髓样癌（MTC）几乎累及100%的MEN2A或MEN2B患者。在MEN2A中发病年龄多在30~40岁，而在MEN2B中可早到6岁。病理检查为C细胞多灶性增生，当C细胞过渡到癌细胞即可分泌组胺酶，而后者是MTC的生化标志。直径＜0.7cm的癌肿可无临床表现，但可早期转移，直径＞1.5cm者则更容易转移至纵隔淋巴结、软组织、肺、肝、气管、肾上腺、食管和胃，因此MTC患者常因广泛播散而致命。临床症状与癌细胞分泌的多种激素（如降钙素、ACTH或血清素）以及癌肿有无转移灶或产生压迫有关。甲状腺功能一般正常。血清降钙素（CT）明显升高。降钙素的增高程度与肿瘤大小有关，肿瘤小而不可及者基础降钙素水平可正常或稍增高，激发试验（钙2mg/kg静脉注射持续50~60秒，接着立即在5~10秒内静脉注射五肽胃泌素0.5μg/kg，分别于静脉注射上述两种药物前以及注射后2~3分钟抽血测定降钙素水平）可使之增高。降钙素升高直接引起的临床表现是分泌性腹泻和潮红。核素扫描可见肿瘤为冷结节。颈部X线片可见甲状腺部位以及转移的淋巴结内有致密、不规则团块状钙化灶，边缘为毛刺状，晚期更为明显，而其他类型甲状腺肿瘤的钙化灶呈现沙砾状，密度低。

（2）嗜铬细胞瘤见于50%~70%以上的病例，好发年龄为20~40岁，约一半患者为双侧性，位于肾上腺以分泌肾上腺素为主，位于肾上腺外者罕见。临床表现与散发性嗜铬细胞瘤相同，主要为阵发性高血压或持续性血压升高伴阵发加重，也有患者表现为持续性高血压，部分患者发作期儿茶酚胺分泌和排泄增多。隐匿嗜铬细胞瘤患者几乎无症状，但在受到强烈应激，如麻醉或手术时可诱发危象，因此其危害性不容忽视。

（3）甲状旁腺功能亢进MEN2A中约20%~30%患者可有甲状旁腺增生。临床表现较MEN1为轻，多数可无症状。有人认为甲状腺髓样癌过度分泌降钙素可引起甲状旁腺增生，也有人认为嗜铬细胞瘤过度分泌儿茶酚胺可刺激甲状旁腺，但机制不明。

（4）家族性皮肤苔藓-淀粉样变性为MEN2A的变异型表现，罕见。常见于肩胛部，在皮肤病变出现之前3~5年即有皮肤瘙痒，然后出现苔藓样皮肤病变。 3.MEN2B MEN2B又称多发性黏膜神经瘤综合征，十分罕见。MEN2B虽为常染色体显性遗传病，但约有1/2患者无家族史而可能为新发生突变的个体，其子女即有罹患的危险。

MEN2B常见的病变如下。

（1）多发性神经瘤见于95%以上的MEN2B患者。该瘤是由黏膜或黏膜下无包膜的粗厚神经纤维缠绕成团而形成，早在婴儿期即可出现，因而是MEN2B的首发症状。该瘤好发于舌表面与唇黏膜下，形成表面不平的粗厚的“隆唇”与“粗舌”，也可见于上眼睑、颊部、牙龈、鼻咽等部位的黏膜以及角膜和胃肠道黏膜，偶见于胰腺、阑尾和胆囊，临床表现也因其存在部位的不同而各异。消化道病变可出现腹泻或便秘，咽部病变可引起患儿吮吸与下咽困难。此外还可能伴有巨结肠、类Marfan体态，外表特征为坐高与下半身比例减小，指（趾）细长，关节松弛，旋转、伸展度大，指指间距超过身长，胸廓凹陷或呈鸡胸，脊柱后突或侧突。

（2）甲状腺髓样癌几乎见于所有病例，常在青少年时期发病，恶性程度高，并且比MEN2A发展更快，预后也较差。

（3）嗜铬细胞瘤约见于1/3~1/2病例，诊断同MEN2A。

4.其他累及多内分泌腺体的综合征

还有一些综合征可累及多个内分泌腺体，如von Hippel-Lindau（VHL）病、神经纤维瘤病1型、Carney综合征、McCune-Albright综合征（MAS）等。

【诊断与筛查】

1.MEN1

MEN1的外显率在20岁约为43%。对于具有一种或多种MEN1典型受累腺体临床表现或家族史的患者应注意筛查和定期随访。甲状旁腺功能亢进是MEN1中最常见的表现，另外约25%~40%的胃泌素瘤患者为MEN1，因此对甲状旁腺功能亢进症以及胃泌素瘤的患者尤其应予注意。如患者仅有甲旁亢而无胰岛或垂体病变，还需与家族性低尿钙性高钙血症、家族性孤立性甲旁亢、甲旁亢一颌骨肿瘤综合征等鉴别。对患者家系成员应长期随访，可疑患者或患者的血亲应定期测定血钙、PTH、垂体前叶功能、血清胃泌素、空腹胰多肽、血糖等。有条件可行MEN1基因筛查以早期诊断。

2.MEN2A

可疑患者或患者的血亲应定期（1~1.5年）测定血钙、血降钙素、儿茶酚胺及其代谢产物等。对高危家族以及原因不明的甲状腺结节患者测定降钙素对于早期诊断MTC有重要价值，早期患者病变常为增生，转移较少。癌胚抗原（CEA）是MTC的一个良好的预后指标。肾上腺CT检查或核素扫描有助于早期诊断嗜铬细胞瘤。此外，RET原癌基因检测是早期诊断MEN2A与MEN2B的“金标准”，其准确率高于降钙素基础和激发试验，国外建议高危基因型者应作预防性甲状腺切除术和淋巴结清除。

3.MEN2B

本型进展相对缓慢，高血压、神经节瘤、角膜神经肥厚以及胃肠道病变等是主要的诊断线索，隆唇和舌的异常具有典型的病理特征。X线检查可见结肠袋与黏膜皱襞异常，结肠憩室与巨结肠以及食管节段性扩张、食管反流、胃扩张、胃排除延迟和小肠节段性扩张等。有研究报道本病角膜神经瘤患病率为100%，结膜神经瘤为80%，干眼症为67%，因此对MEN2B患者应进行眼科检查。对有阳性家族史者即使没有明显的多发神经瘤也应早期进行MTC筛查（RET基因有助于早期诊断）。

【治疗原则】

手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制定不同的治疗方案，必要时可采用放疗等其他治疗方法。

（1）甲状旁腺功能亢进明确诊断后首选手术切除。对甲状旁腺增生者可作甲状旁腺全切除术与自体甲状旁腺移植于前臂肌肉，术后长期随访甲状旁腺功能。

（2）胃泌素瘤治疗方案取决于病情的轻重，可应用质子泵抑制剂，少数情况下使用H2受体阻断剂。甲状旁腺切除后血钙水平恢复正常，高胃泌素血症可因而减轻。保守治疗消化性溃疡无效或出现各种严重并发症者，需作全胃切除。术中如能发现位于胰和十二指肠的瘤体应同时切除。孤立、散发的胃泌素瘤主要通过手术切除，但MEN1中的胃泌素瘤常为多发和/或合并转移，手术的效果尚存争议。

（3）胰岛素瘤首选手术治疗，术中超声定位可增加手术成功率。部分中心采选用远端部分胰腺切除。术后仍有低血糖可试用二氮嗪。

（4）甲状腺癌病变常为多中心，早期切除对预后影响至关重要，故无论有无扪及结节都需要甲状腺全切除。

（5）嗜铬细胞瘤通常需要行α肾上腺素能受体阻滞剂（有时联合应用β肾上腺素能受体阻滞剂）准备后进行手术，随着技术的进步，单侧和双侧病变者均可行腹腔镜下切除，少数巨大肿瘤可能需要开腹手术。为减少术后肾上腺皮质功能不全发生的机会，也有作者采用保留皮质的肾上腺切除术。术后应注意长期随访，有无肿瘤复发或单侧病变者对侧发生肿瘤。

（6）皮肤及黏膜下本身无癌变，面部病变的处理主要是整形与美容手术。胃肠道病变的手术需视功能损害情况而定。

（7）尽早和全面的筛查十分重要，术前应查清所有可能存在的病变，如嗜铬细胞瘤与甲状腺髓样癌同时存在，应予以α受体阻滞剂并先完成肾上腺切除术，这样可以避免甲状腺手术时出现肾上腺危象和心律失常等危害生命的并发症。

（8）药物治疗

①生长抑素类似物（奥曲肽）：用以抑制胃肠、胰腺肿瘤的多肽分泌，80%的患者腹泻可得到控制。

②胃酸抑制剂：质子泵抑制剂（PPIs）如奥美拉唑可以安全有效的防止胃酸高分泌引起的并发症。

③二氮嗪（氯苯甲噻二嗪）：口服二氮嗪可与胰岛β细胞SUR1结合使钾ATP通道开放抑制胰岛素瘤释放胰岛素，用药后1小时即可升高血糖。用量：成人3~8mg/d，分3次，每8小时1次。