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【医疗】血液内科医疗诊疗规范——附录四急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南

作者:王泓日期:2014-06-18

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附录四急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南

（2011年版）

中华医学会血液学分会

第一节初诊患者入院检查、诊断

一、病史采集及重要体征

1．年龄。

2．此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。

3．是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。

4．有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。

二、实验室检查

1．血象、血生化、出凝血检查。

2．骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学）。

3．细胞遗传学检测：t （15；17）染色体异常。

4．分子学检测：PML/RARα （或少见的PLZF/RARα、NuMA/RARα、NPM/RARα、Stsb5/RARα）融合基因、FLT3 -ITD基因突变。

5．免疫分型。

三、诊断

具有典型的急性早幼粒细胞白血病（ APL）细胞形态学表现、细胞遗传学检查t（15；17）阳性或分子生物学检查PML/RARα阳性者为典型APL。非典型APL为具有少见的PLZF/RARα、NuMA/RARα、NPM/RARα、Stat5 b/RARα等分子改变者。本治疗指南只适用于典型APL患者。

第二节 APL患者的治疗

一、诱导治疗

（一）建议采用常规的诱导缓解方案

APL的诱导治疗方案主要分为以下两类：

1．能耐受以蒽环类为基础化疗的患者，根据诱导前外周血WBC进行危险分层治疗。

（1）低／中危组（诱导前外周血WBC≤10×10⁹/L）：①全反式维甲酸（ATRA）+去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR）十三氧化二砷（ATO）。②ATRA +IDA或DNR。

（2）高危组（诱导前外周血WBC＞10×10⁹/L）：①ATRA+ATO +IDA或DNR。②ATRA +IDA。③ATRA +DNR±阿糖胞苷（Ara - C）。

2．不能耐受以蒽环类为基础化疗的患者，予ATRA+ ATO治疗。

（1）药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：ATRA 20mg/（m²·d）口服至血液学完全缓解（ CR）；AT0 0.16mg/（ kg·d）静脉滴注至血液学CR；IDA 8～12mg/（m²·d）静脉注射，第2、4、6或第8天；DNR 45～90mg/（m²·d）静脉注射，第2、4、6或第8天；Ara -C150mg/（ m²·d）静脉注射，第1～7天。

（2）化疗起始时间：低危组患者可于ATRA诱导治疗72小时后开始，高危组患者可考虑与ATRA诱导治疗同时进行。

（二）诱导阶段评估

ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第4～6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学缓解一般在巩固2个疗程后判断。

二、初始诱导失败患者的治疗

1． ATRA+蒽环类药物诱导失败者

（1） ATO再诱导。

（2）异基因造血干细胞移植。

2．ATRA+砷剂+蒽环类药物诱导失败者

（1）临床研究。

（2）异基因造血干细胞移植。

3．不能耐受化疗以ATRA+砷剂诱导失败者

（1）临床研究。

（2）异基因造血干细胞移植。

三、APL CR后的巩固治疗

巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量RT-PCR检测融合基因转阴）。建议依据危险分层［高危组患者（包括WBC＞10×10⁹/L或FLT3 - ITD阳性）、低／中危组患者（ WBC≤10×10⁹/L）］进行巩固治疗。

L ATRA+蒽环类药物达CR者

（1）低／中危组：ATRA +IDA 8～12mg/（m²·d）或DNR 45～90mg/（m²·d） ×3d，共2个疗程。

（2）高危组：①ATRA +IDA 8～12 mg/（m²·d）或DNR 45～90mg/（m²·d） ×3d+Ara -C150mg/（m²·d） ×7d，共2个疗程。②ATRA+HHT 4mg/（m²·d）×3 d+Ara -C1g/m²，每12小时1次，共3天，1个疗程。

以上每个疗程中ATRA用法为20mg/（m²·d）口服14天。

2．不能耐受化疗以ATRA+砷剂达CR者

予ATRA+ ATO巩固治疗6个疗程。

巩固治疗结束后采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因（主要是PML - RARa），以证实是否达到分子水平缓解。融合基因阴性者进入维持治疗阶段：融合基因转阳性者，4周内复查，阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。

四、APL CR患者的维持治疗

维持治疗建议依据危险度分层进行。

1．低／中危組

ATRA 20mg/（m²·d） ×14d，间歇14天（第1个月）；ATO 0.16mg/（ kg·d）×14d，间歇14天后同等剂量×14d（第2～3个月）；完成5个循环周期。

2．高危组

ATRA 20mg/（m²·d） ×14d，间歇14天（第1个月）；ATO 0.16mg/（ kg·d） ×14d，间歇14天后同等剂量×14d（第2～3个月）；甲氨蝶呤（MTX） 15mg／m²，每周1次，共4次，或者6-巯基嘌呤（6-MP） 50mg（m²·d）共2～4周（第3个月）。完成5个循环周期。

2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因。融合基因持续阴性者，继续维持治疗；融合基因转阳性者，4周内复查。复查结果阴性者，继续维持治疗；确实阳性者按复发处理。

五、治疗后患者随访

完成维持治疗后患者第1年建议每3～6个月进行融合基因检测，第2年及以后检测间隔可渐变为6～12个月。融合基因持续阴性者，继续观察；融合基因转阳性者，4周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。

对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类和砷剂）的长期毒性反应，包括心脏毒性和第二肿瘤等。

六、首次复发APL患者的治疗

一般采用砷剂±ATRA进行再诱导治疗。

（1）达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或砷剂巩固治疗（不适合移植者）6个疗程。融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。

强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，以预防中枢神经系统的侵犯。

（2）再诱导未缓解者可加入临床研究，或行异基因造血干细胞移植。

七、支持治疗

（1）临床凝血功能障碍和明显出血：输注血小板维持PLT≥（30～50） ×10⁹/L；输注冷沉淀、凝血酶原复合物（ PPSB）和冰冻血浆维持FG＞1500mg/L、PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。

（2）对高白细胞的APL患者，一般不推荐白细胞分离术。

（3） APL分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常在初诊或复发时，与WBC＞10×10⁹/L并持续增长相关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次，大于2周），直至低氧血症解除。

（4）亚砷酸不良反应的监测：治疗前心电图检查（评估有无QTc间期延长），血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐；治疗期间维持血钾离子浓度＞4mmol/L，维持血镁离子浓度＞18mg/L；重新评估患者绝对QTc间期＞500ms。

（5）诱导治疗期间，除非粒细胞缺乏患者感染，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。

（6）中枢神经系统白血病（CNSL）的预防：诊断时为低／中危组患者，应进行3次预防性鞘内治疗；诊断时为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。

八、蒽环类药物化疗毒性

注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者。

注：ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA治疗APL认证，但目前循证医学证据多来自于ATO；建议根据患者肝功能及肝脏的耐受程度调整6-MP应用。

参加指南讨论的专家：中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（王建祥、肖志坚、秘营昌）；上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥、李军民）；浙江大学附属第一医院（金洁）；第二军医大学长海医院（王健民）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军）；四川大学华西医院（刘霆）；中国医学科学院北京协和医院（沈悌）；北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄晓军、江滨）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍）；山西医科大学第二医院（杨林花）；苏州大学附属第一医院（吴德沛、陈苏宁）；上海交通大学附属上海市第一医院（王椿）；广东省人民医院（杜欣）；中山大学附属第一医院（李娟）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（周剑峰）；河北医科大学第二医院（林凤茹）；河南省肿瘤医院（宋永平）；中南大学第二附属医院（张广森）；解放军总医院（于力）；北京大学第一医院（任汉云）；中国医科大学附属第一医院（李艳）；贵阳医学院附属医院（王季石）；兰州大学第二医院（张连生）；第四军医大学附属唐都医院（梁英民）；第四军医大学附属西京医院（陈协群）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）；南昌大学第一附属医院（陈国安）；上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源）；南京医科大学第一附属医院（李建勇）；安徽省立医院（孙自敏）；山东大学附属齐鲁医院（纪春岩）；山东省立医院（王欣）；南方医科大学南方医院（孟凡义）；广西医科大学附属第一医院（赖永榕）。

[1] 中华血液学杂志2011年12月第32卷第12期Chin J Hematol，December 2011， Vol． 32，No． 12·标准与讨论·