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【医论】急性呼吸窘迫综合征的柏林定义：究竟改变了什么？
作者:王泓 日期:2014-06-15
急性呼吸窘迫综合征的柏林定义：究竟改变了什么？
1967年，Ashbaugh等报告了急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的临床病例[1]。自此以后，ARDS成为临床和基础研究的热点。但是，不同的研究者所采用的诊断标准大相迳庭，造成了临床和流行病学研究的困难。
直至1994年，欧美共识会议(American-European Consensus Conference, AECC)提出了急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的概念，并制定了ALI/ARDS的定义与诊断标准[2]。AECC诊断标准将ALI/ARDS定义为多种病因引起的急性呼吸功能衰竭综合征，其病理生理特点为非心源性肺水肿、低氧血症和弥漫性肺实质实变。ALI是这一临床综合征的早期阶段，低氧血症程度较轻，而ARDS则是ALI较为严重的阶段（表1）。
上述定义与诊断标准应用于临床实践与研究以后，极大促进了ALI/ARDS流行病学及临床研究，加深了人们对于这一临床综合征的认识，从而改进了ALI/ARDS的治疗。但是，多年来的研究也显示出AECC的诊断标准存在着很多问题（表2）。因此，经过了为时一年半的讨论，由欧洲危重病医学会(European Society of Intensive Care Medicine, ESICM)与美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)组成的联合委员会于今年发表了ARDS柏林定义（表3）。
根据柏林定义[3]，ARDS是一种急性弥漫性肺部炎症，可导致肺血管通透性升高，肺重量增加，参与通气的肺组织减少。其临床特征为低氧血症，双肺透光度降低，肺内分流和生理死腔增加，肺顺应性降低。ARDS急性期的病理学特征包括弥漫性肺泡损伤（即水肿，炎症，透明膜或出血）。
柏林定义有关ARDS的诊断标准仍然包括病程、胸部影像学、肺水肿来源以及氧合等。首先， 柏林定义规定，患者应在具有已知危险因素后一周内发病，或在新出现或原有呼吸系统症状加重后一周内发病[3]。既往的AECC标准并未针对急性起病规定具体的时间界限，因而缺乏可操作性[2]。柏林定义在克服上述缺点的同时，更强调了危险因素的重要性。这一改变尤为关键。根据现有证据，ARDS仍以支持治疗为主，而针对导致ARDS的炎症反应，尚缺乏有效的控制措施。过去10年间，ARDS的治疗进展主要集中在机械通气策略方面[4]。但是，应当指出的是，无论如何优化机械通气策略，均不能治愈ARDS。因此，只有尽早确定并去除导致ARDS的危险因素，才是逆转ARDS的关键。换言之，去除病因远比诊断ARDS 更为重要。
其次，胸部影像学检查包括胸片或CT扫描，显示双肺透光度减低，且不能完全用胸腔积液、肺叶不张或结节解释。但是，多数医院因条件所限，胸部CT扫描不能作为诊断ARDS的常规影像学检查，因此，床旁胸片检查依然是主要的诊断手段。另外，由于临床医生对胸片解读的差异较大[5, 6]，联合委员会建立了12张胸片数据库，期望借此改进胸片解读的一致性[7]。然而，我们的观察显示，即使经过培训，临床医生判断12张胸片结果的准确性仅为35 – 80％，提示如何提高临床医生的胸片解读能力，仍然是改进ARDS诊断的要点。
第三，柏林定义强调ARDS与心源性肺水肿可以并存。因此，诊断ARDS的前提是呼吸功能衰竭无法用心功能衰竭或液体负荷过多解释。此时，ARDS危险因素的重要性再次显现：如果患者具有ARDS的危险因素，则诊断ARDS常无异议；如果患者没有ARDS的危险因素，则需要采用心脏超声检查等客观评估手段排除心源性肺水肿[2]。需要说明的是，血管外肺水测定尚不能作为诊断ARDS的临床标准。
最后，根据氧合障碍的程度，柏林定义将ARDS分为轻度(PaO2/FiO2 200 – 300)、中度(PaO2/FiO2 100 – 200)和重度(PaO2/FiO2 ≤ 100)三类[1]。由于既往的ALI定义容易引起浑淆，因此取消了这一概念。但是，新的氧合标准可能带来了更多问题。一方面，柏林定义沿用改良氧合指数(PaO2/FiO2)反映呼吸衰竭的程度。然而，生理研究显示，PaO2/FiO2受到FiO2的影响，即当改变FiO2时，PaO2/FiO2亦随之改变，从而妨碍ARDS诊断的一致性[8]。另一方面，既往AECC标准强调，评估氧合障碍时不应考虑呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)水平。这是因为不同ARDS患者对PEEP的反应存在显著差异，而且PEEP改善氧合的作用可能需要较长时间。但是，研究表明，通过简单的PEEP-FiO2试验，根据PaO2的反应，即可将ARDS患者分为死亡风险迥异的两组[9, 10]。有鉴于此，柏林定义要求在PEEP ≥ 5 cmH2O时评价PaO2/FiO2。然
而，根据治疗措施诊断疾病需要满足以下两个前提：所有患者接受该项治疗的机会相同；临床医生关于该项治疗适应症及治疗强度的意见相同。显而易见，在ARDS的诊断和治疗过程中并不能满足上述前提。例如，不能因为没有有创或无创机械通气设备而否定ARDS的诊断。
综上所述，由于认识到1992年AECC诊断标准存在诸多问题，联合委员会提出了ARDS柏林定义。新的柏林定义在发病时机和肺水肿来源标准方面对既往的AECC标准进行了改进，但尚不能确定胸片数据库的建立是否能够真正提高临床医生对胸片解读的一致性。更为重要的是，柏林定义不仅未能解决既往氧合标准存在的问题（即PaO2/FiO2受到FiO2的影响），而且还增加了依据治疗措施诊断疾病的缺点。相信上述问题在今后的临床研究中将逐渐得到认识和解决。
表1 1992年欧美共识会议有关急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的诊断标准
The American-European Consensus Conference definition of acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS)
Timing
Acute onset
Chest radiograph
Bilateral infiltrates on frontal chest radiograph
Pulmonary artery wedge
≤ 18 mmHg when measured or no clinical evidence of left atrial hypertension
Oxygenation
ALI: PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (regardless of PEEP lvel)
ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg (regardless of PEEP level)
PEEP, positive end-expiratory pressure
迫综合征；PEEP，呼气末正压
表2 1992年欧美共识会议 ALI/ARDS的诊断标准存在的问题以及解决方案
The AECC definition of ALI/ARDS – limitations and methods to address these in the Berlin definition
AECC definition
AECC limitations
Addressed in Berlin definition
Timing
Acute onset
No definition of acute
Acute time frame specified
ALI category
All patients with PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg
Misinterpreted as PaO2/FiO2 201 – 300 mmHg, leading to confusing ALI/ARDS term
3 mutually exclusive subgroups of ARDS by severity
ALI term removed
Oxygenation
PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (regardless of PEEP)
Inconsistency of PaO2/FiO2 ratio due to the effect of PEEP and/or FiO2
Minimal PEEP level added across subgroups
FiO2 effect less relevant in severe ARDS group
Chest radiograph
Bilateral infiltrates observed on frontal chest radiograph
Poor interobserver reliability of chest radiograph interpretation
Chest radiograph criteria clarified
Example radiographs d
PAWP
PAWP ≤ 18 mmHg
High PAWP and ARDS
PAWP requirement
when measured or no clinical evidence of left atrial hypertension
may coexist
Poor interobserver reliability of PAWP and clinical assessments of left atrial hypertension
removed
Hydrostatic edema not the primary cause of respiratory failure
Clinical vignettes d to help exclude hydrostatic edema
Risk factor
None
Not formally included in definition
Included
When none identified, need to objectively rule out hydrostatic edema
AECC, American-European Consensus Conference; ALI, acute lung injury; ARDS, acute respiratory distress syndrome; FiO2, fraction of inspired oxygen; PaO2, arterial partial pressure of oxygen; PAWP, pulmonary artery wedge pressure; PEEP, positive end-expiratory pressure
表3 ARDS柏林定义与诊断标准
The Berlin Definition of acute respiratory distress syndrome
Timing
Within 1 week of a known clinical insult or new or worsening respiratory symptoms
Chest imaginga
Bilateral opacities – not fully explained by effusions, lobar/lung collapse, or nodules
origin of edema
Respiratory failure not fully explained by cardiac failure or fluid overload
Need objective assessment (e.g. echocardiography) to exclude hydrostatic edema if no risk factor present
Oxygenationb
Mild: PaO2/FiO2 > 200 mmHg and ≤ 300 mmHg with PEEP/CPAP ≥ 5 cmH2Oc
Moderate: PaO2/FiO2 > 100 mmHg and ≤ 200 mmHg with PEEP ≥ 5 cmH2O
Severe: PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg with PEEP ≥ 5 cmH2O
CPAP, continuous positive airway pressure; FiO2, inspired fraction of oxygen; PaO2, partial pressure of arterial oxygen; PEEP, positive end-expiratory pressure.
a. Chest radiograph or computed tomography scan.
b. If altitude is higher than 1000 m, the correction factor should be calculated as follows: [PaO2/FiO2 x (barometric pressure/760)].
c. This may be delivered noninvasively in the mild acute respiratory distress syndrome group.
直至1994年，欧美共识会议(American-European Consensus Conference, AECC)提出了急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的概念，并制定了ALI/ARDS的定义与诊断标准[2]。AECC诊断标准将ALI/ARDS定义为多种病因引起的急性呼吸功能衰竭综合征，其病理生理特点为非心源性肺水肿、低氧血症和弥漫性肺实质实变。ALI是这一临床综合征的早期阶段，低氧血症程度较轻，而ARDS则是ALI较为严重的阶段（表1）。
上述定义与诊断标准应用于临床实践与研究以后，极大促进了ALI/ARDS流行病学及临床研究，加深了人们对于这一临床综合征的认识，从而改进了ALI/ARDS的治疗。但是，多年来的研究也显示出AECC的诊断标准存在着很多问题（表2）。因此，经过了为时一年半的讨论，由欧洲危重病医学会(European Society of Intensive Care Medicine, ESICM)与美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)组成的联合委员会于今年发表了ARDS柏林定义（表3）。
根据柏林定义[3]，ARDS是一种急性弥漫性肺部炎症，可导致肺血管通透性升高，肺重量增加，参与通气的肺组织减少。其临床特征为低氧血症，双肺透光度降低，肺内分流和生理死腔增加，肺顺应性降低。ARDS急性期的病理学特征包括弥漫性肺泡损伤（即水肿，炎症，透明膜或出血）。
柏林定义有关ARDS的诊断标准仍然包括病程、胸部影像学、肺水肿来源以及氧合等。首先， 柏林定义规定，患者应在具有已知危险因素后一周内发病，或在新出现或原有呼吸系统症状加重后一周内发病[3]。既往的AECC标准并未针对急性起病规定具体的时间界限，因而缺乏可操作性[2]。柏林定义在克服上述缺点的同时，更强调了危险因素的重要性。这一改变尤为关键。根据现有证据，ARDS仍以支持治疗为主，而针对导致ARDS的炎症反应，尚缺乏有效的控制措施。过去10年间，ARDS的治疗进展主要集中在机械通气策略方面[4]。但是，应当指出的是，无论如何优化机械通气策略，均不能治愈ARDS。因此，只有尽早确定并去除导致ARDS的危险因素，才是逆转ARDS的关键。换言之，去除病因远比诊断ARDS 更为重要。
其次，胸部影像学检查包括胸片或CT扫描，显示双肺透光度减低，且不能完全用胸腔积液、肺叶不张或结节解释。但是，多数医院因条件所限，胸部CT扫描不能作为诊断ARDS的常规影像学检查，因此，床旁胸片检查依然是主要的诊断手段。另外，由于临床医生对胸片解读的差异较大[5, 6]，联合委员会建立了12张胸片数据库，期望借此改进胸片解读的一致性[7]。然而，我们的观察显示，即使经过培训，临床医生判断12张胸片结果的准确性仅为35 – 80％，提示如何提高临床医生的胸片解读能力，仍然是改进ARDS诊断的要点。
第三，柏林定义强调ARDS与心源性肺水肿可以并存。因此，诊断ARDS的前提是呼吸功能衰竭无法用心功能衰竭或液体负荷过多解释。此时，ARDS危险因素的重要性再次显现：如果患者具有ARDS的危险因素，则诊断ARDS常无异议；如果患者没有ARDS的危险因素，则需要采用心脏超声检查等客观评估手段排除心源性肺水肿[2]。需要说明的是，血管外肺水测定尚不能作为诊断ARDS的临床标准。
最后，根据氧合障碍的程度，柏林定义将ARDS分为轻度(PaO2/FiO2 200 – 300)、中度(PaO2/FiO2 100 – 200)和重度(PaO2/FiO2 ≤ 100)三类[1]。由于既往的ALI定义容易引起浑淆，因此取消了这一概念。但是，新的氧合标准可能带来了更多问题。一方面，柏林定义沿用改良氧合指数(PaO2/FiO2)反映呼吸衰竭的程度。然而，生理研究显示，PaO2/FiO2受到FiO2的影响，即当改变FiO2时，PaO2/FiO2亦随之改变，从而妨碍ARDS诊断的一致性[8]。另一方面，既往AECC标准强调，评估氧合障碍时不应考虑呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)水平。这是因为不同ARDS患者对PEEP的反应存在显著差异，而且PEEP改善氧合的作用可能需要较长时间。但是，研究表明，通过简单的PEEP-FiO2试验，根据PaO2的反应，即可将ARDS患者分为死亡风险迥异的两组[9, 10]。有鉴于此，柏林定义要求在PEEP ≥ 5 cmH2O时评价PaO2/FiO2。然
而，根据治疗措施诊断疾病需要满足以下两个前提：所有患者接受该项治疗的机会相同；临床医生关于该项治疗适应症及治疗强度的意见相同。显而易见，在ARDS的诊断和治疗过程中并不能满足上述前提。例如，不能因为没有有创或无创机械通气设备而否定ARDS的诊断。
综上所述，由于认识到1992年AECC诊断标准存在诸多问题，联合委员会提出了ARDS柏林定义。新的柏林定义在发病时机和肺水肿来源标准方面对既往的AECC标准进行了改进，但尚不能确定胸片数据库的建立是否能够真正提高临床医生对胸片解读的一致性。更为重要的是，柏林定义不仅未能解决既往氧合标准存在的问题（即PaO2/FiO2受到FiO2的影响），而且还增加了依据治疗措施诊断疾病的缺点。相信上述问题在今后的临床研究中将逐渐得到认识和解决。
表1 1992年欧美共识会议有关急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的诊断标准
The American-European Consensus Conference definition of acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS)
Timing
Acute onset
Chest radiograph
Bilateral infiltrates on frontal chest radiograph
Pulmonary artery wedge
≤ 18 mmHg when measured or no clinical evidence of left atrial hypertension
Oxygenation
ALI: PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (regardless of PEEP lvel)
ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg (regardless of PEEP level)
PEEP, positive end-expiratory pressure
迫综合征；PEEP，呼气末正压
表2 1992年欧美共识会议 ALI/ARDS的诊断标准存在的问题以及解决方案
The AECC definition of ALI/ARDS – limitations and methods to address these in the Berlin definition
AECC definition
AECC limitations
Addressed in Berlin definition
Timing
Acute onset
No definition of acute
Acute time frame specified
ALI category
All patients with PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg
Misinterpreted as PaO2/FiO2 201 – 300 mmHg, leading to confusing ALI/ARDS term
3 mutually exclusive subgroups of ARDS by severity
ALI term removed
Oxygenation
PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (regardless of PEEP)
Inconsistency of PaO2/FiO2 ratio due to the effect of PEEP and/or FiO2
Minimal PEEP level added across subgroups
FiO2 effect less relevant in severe ARDS group
Chest radiograph
Bilateral infiltrates observed on frontal chest radiograph
Poor interobserver reliability of chest radiograph interpretation
Chest radiograph criteria clarified
Example radiographs d
PAWP
PAWP ≤ 18 mmHg
High PAWP and ARDS
PAWP requirement
when measured or no clinical evidence of left atrial hypertension
may coexist
Poor interobserver reliability of PAWP and clinical assessments of left atrial hypertension
removed
Hydrostatic edema not the primary cause of respiratory failure
Clinical vignettes d to help exclude hydrostatic edema
Risk factor
None
Not formally included in definition
Included
When none identified, need to objectively rule out hydrostatic edema
AECC, American-European Consensus Conference; ALI, acute lung injury; ARDS, acute respiratory distress syndrome; FiO2, fraction of inspired oxygen; PaO2, arterial partial pressure of oxygen; PAWP, pulmonary artery wedge pressure; PEEP, positive end-expiratory pressure
表3 ARDS柏林定义与诊断标准
The Berlin Definition of acute respiratory distress syndrome
Timing
Within 1 week of a known clinical insult or new or worsening respiratory symptoms
Chest imaginga
Bilateral opacities – not fully explained by effusions, lobar/lung collapse, or nodules
origin of edema
Respiratory failure not fully explained by cardiac failure or fluid overload
Need objective assessment (e.g. echocardiography) to exclude hydrostatic edema if no risk factor present
Oxygenationb
Mild: PaO2/FiO2 > 200 mmHg and ≤ 300 mmHg with PEEP/CPAP ≥ 5 cmH2Oc
Moderate: PaO2/FiO2 > 100 mmHg and ≤ 200 mmHg with PEEP ≥ 5 cmH2O
Severe: PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg with PEEP ≥ 5 cmH2O
CPAP, continuous positive airway pressure; FiO2, inspired fraction of oxygen; PaO2, partial pressure of arterial oxygen; PEEP, positive end-expiratory pressure.
a. Chest radiograph or computed tomography scan.
b. If altitude is higher than 1000 m, the correction factor should be calculated as follows: [PaO2/FiO2 x (barometric pressure/760)].
c. This may be delivered noninvasively in the mild acute respiratory distress syndrome group.
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